超100亿元！辉瑞今年第一次出手
10月15日，美国生物技术公司TRIANA Biomedicines（以下简称“TRIANA”）宣布与辉瑞达成战略合作和许可协议，以发现包括肿瘤学在内的多个疾病领域的多个靶点的新型分子胶降解剂。
根据协议条款，TRIANA将获得4900万美元（约3.49亿元）的预付款，并有资格获得超过15亿美元（约106.74亿元）的潜在未来里程碑以及分层特许权使用费。TRIANA 将利用其靶点优先和邻近优先的分子胶发现平台，在包括肿瘤学在内的各种疾病领域中识别针对多个靶点的新型分子胶降解剂。
同时，TRIANA将负责领导发现和确定潜在的开发候选管道，而辉瑞将拥有独家许可选择权，以进一步推进临床前和临床开发。
近年来，以风险投资的形式，辉瑞积极投资初创创新企业的孵化阶段，包括今年6月与Flagship Pioneering达成的探索10个新项目的前期孵化及投资合作、以及参加初创企业COUR Phamaceutical的A轮融资等。本次与TRIANA达成的合作，是今年以来辉瑞第一次与biotech达成战略合作。更有意思的是，两年前，辉瑞也作为跟投方参与了TRIANA的A轮融资。
RA Capital、Atlas共同打造，AI加持以系统筛选分子胶
TRIANA凭何获得辉瑞的持续青睐？
TRIANA由投资公司RA Capital Management和Atlas Venture共同投资创立于2019年，并在2022年完成由RA Capital Management和Atlas Venture领投、辉瑞等跟投的1.1亿美元A轮融资。当时的通稿中，于2021年加入并担任总裁兼首席执行官的Patrick Trojer曾表示，这笔资金应该会维持公司运营到2025年。如今，在2025年即将到来之前，TRIANA成功与辉瑞达成战略合作，并获得了维持公司继续运营的补充资金，顺利的话这也将成为其未来几年内的稳定现金来源。
另外，TRIANA当时还宣布将融资金额用于建立一个潜在“best-in-class”可扩展的技术平台，发现和开发分子胶。其平台的目标是生成稳定两种蛋白之间预先存在的相互作用，或产生新相互作用的产品，改变疾病靶点的功能。
从有限的资料来看，TRIANA的策略是从与疾病高度关联的靶蛋白着手，再利用AI和计算机算法来确定这一靶点最佳的E3连接酶。其用于系统筛选分子胶的“best-in-class”平台内置一款基于AI的专有蛋白质表面特征深度学习算法来识别可能与蛋白质相互作用有关的蛋白质表面特征，并在现有的蛋白质作用网络上进行验证、测试，通过该算法预测哪些靶蛋白具有更大的亲和力，再对最有可能和靶蛋白形成复合物的E3连接酶进行排序。据TRIANA此前的报道，其平台可以对600多个已知的E3泛素连接酶及其疾病相关靶点进行评估和优先排序，并快速探索及鉴定适用于分子胶降解剂的化学空间。
同时，TRIANA还建立了"一珠一化合物DNA编码库"，并引入Lipinski的药物筛选五法则——口服医药小分子化合物应该具有的化学特性，例如氢键不超过五个，分子量在500以下等——以提高化合物的体内吸收率。
目前，TRIANA还未公布具体的主攻靶点，但已表明公司的研发重点是肿瘤，目标是开发出突破性的新型抗癌疗法。
蓝海中的分子胶，
正在等待成功的“神话”
自2013年研究人员阐明沙利度胺类似物作为分子胶降解剂的作用机制后，分子胶开始成为近年来辉瑞、礼来、赛诺菲、诺华、默沙东、拜耳等MNC关注的焦点，其热度不亚于ADC。2023年以来，包括BMS、罗氏、默沙东、诺和诺德等MNC相继与海外biotech达成分子胶技术平台/项目合作，潜在交易总额超过百亿美元。
不过，寻找新的分子胶水降解剂是一个巨大的挑战，其发现过程具有很大的偶然性，缺乏一个系统的发现和设计策略。目前，分子胶技术平台正在以三种主流的方式进行探索：混合和匹配传统的药物开发方法、借助质谱技术及依靠人工智能（AI）来预测并完成筛选。
其中，AI技术的不断发展为分子胶领域带来了新的机遇。除了本次辉瑞投资并合作的TRIANA外，VantAI也尚无产品管线，却先后与BMS、杨森、勃林格殷格翰达成合作。
这样的热度下，中国biotech关于分子胶的出海故事也正在发生。例如嘉越医药以3.45亿美元与美国Erasca就Pan-RAS(ON) 抑制剂JYP0015达成全球独家授权协议；达歌生物牵手武田制药，利用其GlueXplorer平台，针对武田选定的特定疾病靶点发现、验证和优化分子胶降解剂，潜在交易总额最高可达12亿美元。
不过，沙利度胺的故事尚不能“一击必中”，MNC在分子胶领域的投资和合作仍然在豪赌与理性之间摇摆。截至目前，全球已上市、颇具销售规模的分子胶药并不多，仍停留在三大“度胺”阶段。国内外企业虽在积极布局，但多数还处于临床阶段。而分子胶的临床研发并不顺利，此前Celgene和Biotheryx 的GSPT1降解剂已不再开发；诺华在Ⅰ期试验后停止了其IKZF2降解剂。
关于分子胶领域的成功，我们仍然在等待一个新的“神话”。
参考文章：
1.《被追逐的分子胶，还需要一个成功的故事》氨基观察
2.《"分子胶"能否斩获诺贝尔奖？》医药速览
3.《辉瑞拜耳都看好的新领域，初创公司TRIANA仅靠一个平台融资1.1亿美元》动脉网
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