13亿美元！默沙东拿下一款“K药接班人”
10月23日，Modifi Biosciences宣布已与默沙东（MSD）达成协议。默沙东将通过子公司以3000万美元的预付款收购了Modifi Bio的所有已发行股份。Modifi Bio股东也有资格获得总额高达13亿美元的潜在里程碑付款。
通过此次收购，默沙东将获得其创新癌症疗法。Modifi Bio的创新疗法是一种利用DNA修复缺陷治疗难治性癌症的临床前化合物，不靶向特定蛋白，而是直接靶向细胞的DNA。
技术源于耶鲁大学，“变色龙样”分子直接靶向DNA治疗脑癌
Modifi Bio成立于2021年，是一家基于耶鲁大学科学家的突破性技术分拆出来的公司。绕过间接靶向癌细胞中蛋白质的传统方法，Modifi Bio正在重新定义肿瘤治疗的规则：通过直接DNA修饰根除癌症。Modifi Bio的专有创新平台在神经胶质瘤和许多其他具有内在DNA修复缺陷的癌症中显示出强大的抗肿瘤活性。
此前，Modifi Bio曾获得HighCape Capital、Advantage Capital;Connecticut Innovations；美国癌症协会(ACS)BrightEdge；美国国家脑肿瘤学会脑肿瘤投资基金；Pathway Bioventures;Sontag Innovation Fund; Yale Ventures等机构、基金会的种子轮融资。
Modifi Bio的团队包括世界知名的科学家、临床医生和经验丰富的生物技术企业家，他们在合成化学、DNA修复和肿瘤学转化研究方面拥有深厚的专业知识。
Modifi Bio创始人团队
目前，Modifi Bio已经开发出一种创新小分子药物，实验室研究中证明了其在癌细胞中具有强大的抗肿瘤活性，同时保留了健康组织。这些新型治疗分子在细胞中片段化并诱导DNA修饰，这在具有 DNA修复缺陷的癌细胞中是无法修复的。
Modifi Bio最近的《nature》发表的研究显示，这类“变色龙样”新型分子药物可以专门靶向缺乏关键DNA修复蛋白O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）的癌细胞，直接在细胞的DNA上造成损伤。在表达MGMT的健康细胞中，这类损伤可以被修复，但是在缺乏MGMT的癌细胞中，这类DNA损伤随后会转化为更为严重的次级损伤，导致癌细胞的死亡。
大约50%的胶质母细胞瘤和高达80%的胶质瘤缺乏MGMT，因此此类癌症自然成为创新疗法的首要研发方向。近期的前沿研究表明，MGMT缺陷也出现于多种其他肿瘤类型，表明该策略在治疗癌症方面具有广泛的适用性。
Modifi Bio通过多个肿瘤模型（包括患者来源的胶质瘤、其他具有内在DNA修复缺陷的癌症异种移植模型）的强有力临床前数据进一步证明了其有效性。该小分子药物设计为口服制剂，具有良好的生物可利用度和类药特性，这将使他们能够快速向FDA提交IND研究性新药申请，预计将于2024年开启I期临床试验。
K药核心专利2028年到期，默沙东寻找新一代增长点
早在公布2023年财报之时，默沙东就已为未来的收并购高点做出了预告：默沙东首席执行官Rob Davis表示，公司仍在市场上寻找10亿至150亿美元的收购交易。“尽管我对我们在扩大深度和多样化投资组合方面取得的进展感到非常满意，但我们确实认为还需要更多。”持续寻找收购背后，是悬在默沙东头顶的达摩克利斯之剑。
新晋“药王”K药面临着专利悬崖的倒计时威胁。2008年，默沙东申请了Keytruda核心专利保护——化合物氨基酸序列，期限20年。即2028年，默沙东将失去对Keytruda的核心专利保护。
一般而言，面临专利悬崖的创新药企有几条出路，一是“专利丛林”策略，即拓展核心分子的新适应症或联用其他药物，以构建药物外围专利。不仅能够扩大药物受众群，还能有效延长产品生命周期。
默沙东官网显示，Keytruda目前针对肝细胞癌、可切除非小细胞肺癌、HER2阴性局部晚期不可切除或转移性胃癌、局部晚期不可切除转移性胆道癌、新诊断的高风险局部晚期宫颈癌等多项适应症正处于临床及提交审核状态，涉及国家和地区包括美国、欧盟、日本。
除了拓宽单药适应症外，默沙东对于Keytruda的开发还在于探索众多联合疗法的可能。一方面，PD-1单药响应率较低，大家都在寻找能提高响应率的联用方案。另一方面，众多合作探索也反映出默沙东面对“专利悬崖”的潜在焦虑。
2023年，默沙东新开多项联用方案的III期临床研究，比如强强联合Modena，开发与商业化mRNA肿瘤疫苗mRNA-4157，启动联合治疗非小细胞肺癌的两项研究；引进自科伦博泰的TROP2 ADC MK-2870，启动联合一线治疗非小细胞肺癌的关键III期研究。此外，溶瘤病毒、肿瘤电场、TIL、微生物、CAR-M等前沿疗法也出现在联用方案中。
应对专利悬崖的第二条路，在于寻找“药王”之外的支柱药物和潜力管线。默沙东2023年度财务数据都凸显了其投资组合多样化的紧迫性。
图源：默沙东2023年财报
从2023年度财报来看，默沙东制药业务收入535.83亿美元，同比增长3%。其中，Keytruda收入达到250.11亿美元，贡献了整体收入的41.6%。紧随其后的HPV疫苗GARDASIL/GARDASIL 9收入为88.86亿美元，增长亮眼，甚至超过Keytruda，达到同比29%的增长。
除已商业化药物外，默沙东拥有80+处于临床II期、30+处于临床III期的研发管线。2023年，默沙东完成了25+药物在各类主要市场监管机构的项目批准，启动了20+管线资产的III期，并明确“计划在2024年启动更多的III期临床试验”。
不过，寻找能撑起“药王”体量的药物并非易事。
2021年，默沙东公司以115亿美元收购Acceleron（年度生物制药第二大交易）。此次收购带来了一款治疗肺动脉高压药物Sotatercept，目前已向FDA提交了BLA申请，预计将于3月份获得批准。III期临床的数据显示，在一项关键的多环芳烃(PAH)试验中，运动测试得分显著提高。
今年3月，“first-in-class”疗法Sotatercept（Winrevair）获得FDA批准上市，并被行业媒体Evaluate评为2024年潜在重磅的疗法之一。目前看来，默沙东非常看好Sotatercept，希望能成为其一款“继任”重磅炸弹药物。Evaluate发布的最新报告中Sotatercept净现值（NPV）预测值最高，高达116亿美元，预计到2028年将带来26亿美元的销售额。
2023年，默沙东又以108亿美元收购Prometheus（年度生物制药第三大交易）。这项交易则被看作是默沙东向自免领域进军的尝试。目前，TL1A抗体MK-7240已注册溃疡性结肠炎的三期临床。交易达成时，默沙东曾表示，溃疡性结肠炎治疗药物PRA023具有“数十亿美元的峰值销售潜力”。
同年10月，默沙东与第一三共合作，共同开发三种ADC候选物：靶向HER3的patritumab deruxtecan（因生产问题延迟批准上市）；靶向B7-H3的ifinatamab deruxtecan；靶向CDH6的raludotatug deruxtecan。默沙东为此项合作斥资40亿美元预付款和15亿美元的2年持续付款，未来里程碑潜在付款最多达165亿美元，总计约220亿美元。
2024年5月，默沙东以高达30亿美元的价格收购眼科生物技术公司EyeBio，其中包括13亿美元的预付现金和17亿美元的潜在开发、监管和商业里程碑付款。EyeBio的主打候选药物Restoret（EYE103）是一款潜在“first-in-class”的四价三特异性抗体，预计在年内进入关键性2b/3期临床试验。
8月，默沙东就科伦博泰双抗ADC项目SKB571行使独家选择权，并向科伦博泰支付3750万美元，且待达致特定开发及销售里程碑后，向科伦博泰支付进一步里程碑付款，并待SKB571商业化后支付按净销售额计算的分级特许权使用费。科伦博泰将保留在中国内地、香港及澳门开发、使用、制造及商业化SKB571的权利。该产品主要针对肺癌、消化道肿瘤等多种实体瘤，将于近期递交IND申请，其临床试验申请（IND）已获CDE受理。
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