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3亿美元豪掷ADC！这次是皮下给药
根据协议，Alteogen将获得2000万美元的预付款，如果Enhertu（trastuzumab deruxtecan）的新配方上市并达到销售目标，第一三共还将再支付2.8亿美元。
Enhertu是第一三共和阿斯利康联合开发的ADC治疗药物。它首次定义了转移性HER2低乳腺癌患者，并在临床试验和实践中表现出了优异的治疗效果。
Enhertu曾多次被美国FDA指定为针对各种癌症适应症的突破性疗法，正迅速成为第一三共和阿斯利康的主要增长产品。今年上半年产品销售额达到17.7亿美元，高于2023年同期的11.6亿美元。快速增长得益于乳腺癌、胃癌和非小细胞肺癌（NSCLC）适应症的扩展，以及HER2阳性实体瘤的组织识别应用。
与许多已有SC制剂的抗体治疗不同，ADC 治疗尚未开发出SC制剂。因此，Alteogen对透明质酸酶应用的潜在扩展持乐观态度。如果这一配方成功上市，Enhertu有望成为首个通过皮下注射而非静脉注射给药的ADC药物。对于大分子药物来说这是一个重要节点，这将使得患者能够在诊所环境之外，甚至在家中使用自注射器接受药物治疗。
01.
就ALT-B4技术达成多项授权合作
Alteogen是一家韩国生物制药公司，专注于开发和商业化三类产品：改良的长效生物制剂（称为Bio-better）、ADC药物和抗体生物类似药，并与国内外生物制药相关企业进行联合研究、开发、CMO委托生产等。Alteogen成立于2008年，并在KOSDAQ（196170.KQ）上市。
自成立以来，Alteogen成功构建了三大技术平台：长效技术NexP™、ADC技术NexMab™，以及皮下注射技术Hybrozyme™。
Alteogen通过关注透明质酸酶治疗的药代动力学特性来探索ADC皮下制剂的潜力。利用自有的Hybrozyme平台，Alteogen开发了专有的重组人透明质酸酶ALT-B4，能够将静脉注射（iv）药物改为皮下注射（sc）给药。
该技术是利用基于蛋白质工程的两种结构相似的酶的结构域交换，在保持固有催化机制的同时，提高了目标酶的构象灵活性和热稳定性。
据了解，Alteogen已就ALT-B4技术与包括默沙东、Intas、山德士在内的4家企业达成了合作，有两款产品正在开展临床试验。
其中交易额最大的合作是，今年2月，Alteogen与美国制药巨头默沙东达成的一项授权协议。根据协议条款，默沙东将获得Alteogen专有的重组人透明质酸酶ALT-B4的全球独家许可，以开发和商业化其PD-1癌症免疫治疗药物帕博利珠单抗（Keytruda）的皮下注射制剂。Alteogen将获得2000万美元的首付款，并有资格获得高达4.32亿美元的额外里程碑付款，以及基于产品销售的特许权使用费（双方此前的合作为非独家许可）。Alteogen首席执行官Park博士曾表示，这项合作有望实现韩国生物技术史上最大规模的技术费收入。
自与默沙东达成授权协议以来，Alteogen公司股价持续飙升，创始人Park博士家族净资产随之增长，Park博士跻身亿万富翁行列。截至2024年9月25日，该公司市值达到136.2亿美元（近千亿人民币市值）。
02.
皮下ADC：毒性更小，治疗窗口更大
皮下给药相比静脉给药能够缩短给药时间、降低医疗成本、提高患者依从性。不仅有大量治疗自免疾病的抗体药物采用皮下给药，一些抗肿瘤单抗如CD20、PDL1抗体的皮下制剂也已逐步获批。
然而，ADC药物的皮下给药却鲜有人研究。皮下给药需要高浓度制剂，对药物的亲疏水性、稳定性、粘度等有很高要求，这对于本身由三个组分组成、疏水性较高的ADC药物来讲具有更高的挑战。
目前全球范围内仅有少数几家掌握了使用透明质酸酶将静脉制剂抗体药物转化为皮下注射制剂的技术。
透明质酸酶是机体中天然存在的一个酶家族，经常被临床用于水解给药部位的透明质酸。透明质酸存在于人体皮下间隙，作为液体流动的一个屏障。透明质酸酶通过在注射部位局部分解透明质酸并暂时清除该屏障，因此大量的液体可以被注入皮下间隙并分散。而透明质酸通过正常过程在24小时之内即可在皮肤下恢复。
这一应用最早可追溯到1940 年代，只是当时使用的透明质酸酶主要从动物（牛或羊）组织中提取，因此容易产生过敏、免疫源性甚至人畜共患传染病等问题。
针对这一问题，皮下药物递送领头羊Halozyme Therapeutic的出现让这些问题迎刃而解。成立于1998年的Halozyme以其Enhanze技术平台而闻名，该平台使用重组人透明质酸酶（rHuPH20）来促进皮下注射药物的分散和吸收。Halozyme的技术已经被用于多个上市产品中，包括与罗氏（Roche）合作的HER2靶向药物Herceptin Hylecta和Phesgo。
面对同一挑战，相比之下，Alteogen研发的新型重组人透明质酸酶，在保持与Halozyme Therapeutic的重组人透明质酸酶（rHuPH20）相同作用机理和酶活性的同时，增加了热稳定性，从而增加了蛋白质的稳定性，并提高了产量和经济性。
除此之外，不少MNC或Biotech也在尝试攻克大分子药皮下注射剂型的研发难题。比如，艾伯维通过改造linker和payload提高ADC药物在高浓度条件下的稳定性，从而为皮下给药打好基础。
德国医药企业Heidelberg Pharma在payload的开发方面和目前主流相反，选择采用亲水性更好，毒性更强的α-鹅膏蕈碱。在去年的AACR会议上，Heidelberg Pharma公布了皮下给药ADC的临床前研究，研究结果表明，与静脉注射给药相比，皮下给药具有较低的最大血药浓度（Cmax），更长的半衰期，较低的毒性，同时具有更大的治疗窗口。
ADC的皮下给药领域正在迅速发展。相信Alteogen和两款明星药物的合作，将推动重组透明质酸酶ALT-B4更广泛的合作，并进一步加剧此领域的竞争。未来，随着更多公司的加入，技术的进步和临床试验的成功，我们可能会看到更多ADC药物通过皮下途径给药，为患者提供更多的治疗选择和更好的生活质量。
*封面来源：神笔PRO
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