Front Cell Dev Biol | 黄志超团队在唐氏综合症发育过程中寻找关键神经病变
撰文︱Zinnat Hasina，黄志超
责编︱王思珍
编辑︱查佳雪
唐氏综合症（Down syndrome）患者的 21 号染色体出现了三倍体，造成发育迟缓、器官缺陷、智力障碍和早发性阿尔茨海默病。由于染色体分离不全导致的三倍体出发生在受孕前，预防和根治唐氏综合症目前是没有可能的。
现在的唐氏综合症患者比过去的活得更健康长寿，可是源于脑部发展的智力不足问题还是未未有显著改善。唐氏综合症的神经病变始于胚胎时期，而神经生成终于出生之时脑部却未完全成熟，所以尽早介入或能阻止病变持续。如果能够早在出生时，甚至出生前进行治疗，希望可以让神经系统恢复一定功能，以改善病情。
既往的研究多采用动物实验，亦侧重新生的而非胎儿的脑组织细胞研究。再者，从小鼠获得的结果未必能够反映在人类身上。另外，虽然唐氏综合症来自21号染色体三倍体，由21号染色体对其他非21号染色体的相互不能忽视。因此，作者希望以文献回顾，从解剖、细胞和分子层面，寻找关键神经病变，从以可以出发展针对性的治疗方法。
2022 年 5 月 23 日，香港中文大学医学院教授黄志超、博士生Zinnat Hasina 和英国格拉斯哥大学兽医学院本科生黄泺霖合作在 Frontiers in Cell and Developmental Biology 上发表了论文题目为 “Developmental Neuropathology and Neurodegeneration of Down Syndrome: Current Knowledge in Humans”。研究旨在透过找出神经系统成长的关键表现，结合已有知识，为唐氏综合症在产前或产后尽早建立更有效的治疗靶点，挽救发育过程中的神经病变和退化。
作者最初找到 1568 份文献，包括唐氏综合症胚胎、胎儿、出生后的脑部发生发展研究，最后纳入33 份作分析。得出结果如下。
从怀孕中期到出生后 45 岁的唐氏综合症胎儿和患者身上，无脑回畸形、脑体积和重量减少分别与整体认知，发育不良和早发性癡呆/脑退化有关 [1-5]。海马体（从童年起）和小脑（怀孕中期开始）发育不良是低肌肉张力和运动协调不良的特征，可能影响功能和导致智能障碍。由脑干体积缩小而影响脑干与大小脑之间的连结和灰质白质体积缩小，都可能导致患者神经发育迟缓 [3-5]（图1）。
（图源：Hasina et al., Front Cell Dev Biol, 2022）
人类胚胎脑部发展大概从第 3 孕周开始。基于欠缺敏感度高的筛查方法，暂时还没有研究唐氏综合症胚胎的脑部发育。现时研究多专注在怀孕中期、童年、青春期和成年后，而样本多来自大脑和小脑。此外，有关患者的神经沟、神经管、脑胞的脑部发育数据亦都不足。所以未能说明唐氏综合症的神经病变是否由怀孕初期已经开始影响前、中、后脑部发育和功能而导致神经发展迟缓。
怀孕中期至新生儿期，形态变异的星形胶质细胞、寡突胶质细胞、小胶质细胞和巨噬细胞导致神经生成不良、髓鞘化延迟和细胞凋亡，是唐氏综合症患者智能障碍的主要因素 [5,6]。患者早婴儿期上颗粒层的层间神经胶细胞栅状排列改变可能和早发性癡呆症的发展有关 [7,8]。怀孕中期小脑发展时颗粒细胞增生不良，有机会导致小脑退化和功能不全，与期后的运动控制失调和小脑认知情感障碍综合征有关，后者可以表现于儿童和成人患者的认知缺陷 [9]（图2）。
（图源：Hasina et al., Front Cell Dev Biol, 2022）
同样，暂时还没有对患者关键的胚胎早期大脑或是脑干发育细胞层面的相关研究。神经管细胞究竟如何按不同脑部区域分化发育，到现在还是摸索中。因此现在还未清楚在这个发育早期神经细胞生成上有否变化，导致患者儿童期和成人期的智力障碍，和认知缺陷。
在 21 号染色体200多个基因中，只有 21个和人类唐氏综合症的脑部有关的基因是有被研究过，而在非 21 号染色体中，只有 8 个基因被研究过 [10]。除了 APP 基因是与唐氏综合症的癡呆症有关外，GATD3A，SOD1，ERG，BACE2，DSCR1/RCAN1，APOE (19q13.32)，BACE1 (11q23.3)，IL1B (2q14.1)，GSAP (7q11.23)，UBB (17p11.2) 和 IRS1 (2q36.3)，亦可能有某些主要作用。包括DYRK1A，S100B，OLIG2 负责神经生成，C21orf5/DOPEY2，DSCAM，SYNJ1，ITSN1 帮助神经元生长，他们都有很大可能成为未来唐氏综合症治疗靶点, 包括药物、基因或干细胞疗法（图3-5）。
（图源：Hasina et al., Front Cell Dev Biol, 2022）
（图源：Hasina et al., Front Cell Dev Biol, 2022）
（图源：Hasina et al., Front Cell Dev Biol, 2022）
可惜的是，胚胎期 3 – 8 孕周的基因研究到目前为止还是缺乏的。由于这一时期是神经沟原结成长和分子讯息传递的起点，按现时的数据作者不能得知新皮质增生时的分子水平，但是这个原始结构正是新皮层成长成皮层必要的一环。现有最准确筛查方法是在 9 – 10 孕周的非侵入性胎儿染色体基因检测（NIPT），暂时并没有比这个更早的检测方法，因此很难获得胚胎早期的组织样本作研究。
图 6：人类唐氏综合症脑部神经病变
（图源：Hasina et al., Front Cell Dev Biol, 2022）
导致唐氏综合症智力缺陷的原因到目前为止还是未明。根据现有数据，大概可以推断为解剖层面的脑部体积减少，细胞层面的颗粒细胞层的细胞数量减少，和分子层面的反式激活（图6）。从这篇回顾文献数据来看，作者得知脑部发育最关键的时刻是在胚胎期，不同的脑部区域都有主要的改变。可是，唐氏综合症在那个时间的胚胎脑部发育研究却欠缺。因此，未来的研究方向应以 3 – 8 孕周的胚胎期，例如运用诱导性多能干细胞的3D或者器官芯片培养类神经管发育模型作重点。
原文链接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2022.877711/full
基金支持: 香港研究资助局 主题研究计划 T13-602/21-N, 香港食物及卫生局 醫療衞生研究基金 01120156, 香港中文大学直接资助计划 2002.2.024, 2010.1.051, 2019.052, 香港中文大学李嘉诚健康科学研究所 6901988。
通讯作者黄志超（左），第一作者Zinnat Hasina（右）
（照片提供自黄志超课题组）
第一作者: Zinnat Hasina，香港中文大学妇产科学系博士后研究员。孟加拉国临床医生、香港中文大学妇产科博士。
通讯作者: 黄志超，香港中文大学妇产科学系教研室主任、产前基因诊断中心副主任、教授、博导，中山大学妇产科、浙江中医药大学、江西中医药大学、广州暨南大学客座教授。广州暨南大学临床医学学士、香港中文大学妇产科博士、日本国立遗传学研究所遗传学博士、英国皇家化学学会 院士。主要研究方向为生殖医学、生物学和胚胎发生发育学。2012-2021年全国妇产与生殖医学领域学者论文学术影响力排名第 61 位、高价值论文排名第 46 位。
【1】Cell Death Dis 综述︱任骏团队聚焦线粒体相关内质网膜调节细胞死亡在心血管疾病中的作用机制
【2】Frontiers Immunol︱李鹏团队揭示CCR8可作为治疗T细胞恶性肿瘤潜在的治疗靶点
【3】eLife︱吕红斌团队揭示力学刺激促进骨腱界面损伤修复新机制
【4】Cell Death Dis︱姚颖/曾锐教授团队发现Connexin 43有望成为延缓肾间质纤维化进展的新靶
【5】Cell Death Dis︱邹晓平/陆云杰团队合作发现肝再生新机制
【6】Nat Commun︱宋尔卫院士团队发现免疫联合抗血管及艾立布林三联治疗方案显著改善晚期三阴性乳腺癌预后
【7】Cell Death Dis︱李恩民/许丽艳课题组发现阻断STAT3信号通路可增强MEK抑制剂在食管鳞癌治疗的有效性
【8】Nat Commun︱马骏/柳娜/黎映琴/蒋伟团队发现一组与鼻咽癌免疫异质性相关的lncRNA标志物有效预测远处转移
参考文献（上下滑动阅读）
1.Duane, E. H. & Gregory, A. M. Fundamental Neuroscience for Basic and Clinical Applications 5th edn (Elsevier Health Sciences. (2018).
2.Schmidt-Sidor, B. Wisniewski, K. E., Shepard, T. H. & Sersen E. A. Brain growth in Down syndrome subjects 15 to 22 weeks of gestational age and birth to 60 months. Clin Neuropathol. 9, 181-90 (1990).
3.Pinter, J. D., Eliez, S., Schmitt, J. E., Capone, G. T. & Reiss, A. L. Neuroanatomy of Down's syndrome: a high-resolution MRI study. Am J Psychiatry. 158, 1659-65 (2001).
4.Lee, N. R. et al. Dissociations in Cortical Morphometry in Youth with Down Syndrome: Evidence for Reduced Surface Area but Increased Thickness. Cereb Cortex. 26, 2982–2990 (2016).
5.Guidi, S. et al. Widespread Proliferation Impairment and Hypocellularity in the Cerebellum of Fetuses with Down Syndrome. Brain Pathol. 21, 361-73 (2011).
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8.Colombo, J. A., Quinn, B. & Puissant, V. Disruption of astroglial interlaminar processes in Alzheimer’s disease. Brain Res. Bull. 58, 235– 242 (2002).
9.Schmahmann, J. D. Disorders of the cerebellum: ataxia, dysmetria of thought, and the cerebellar cognitive affective syndrome. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 16, 367–378 (2004).
10.Hattori, M. et al. The DNA sequence of human chromosome 21. Nature. 405, 311–319 (2000).
本文完