Nat Commun︱黄昆/郑凌课题组联合发现肾脏UTX-PHGDH-serine轴调控机体代谢稳态

撰文︱陈   红

责编︱王思珍

编辑︱杨   婵

现代饮食结构及生活方式的改变导致肥胖人群日益增多。目前全球肥胖成人超6亿，并持续快速增长，我国肥胖人数已攀升至全球首位[1, 2]。肥胖诱发的各种代谢疾病已成为影响人们健康和生活质量的重要原因。肥胖不仅增加了高血压、糖尿病、心脑血管疾病的发病率，也升高了肥胖相关性肾病的发病率。肥胖相关性肾病指肾脏脂质异常积累引起的结构和功能病变，临床表现为轻/中度蛋白尿、肾小管功能受损、肾小球肥大、肾间质纤维化、伴或不伴局灶节段性肾小球硬化[3, 4]。流行病学研究显示约25%肥胖者患有肥胖相关性肾病，其中10-33%肥胖相关性肾病患者会发展为终末期肾衰竭[3, 4]。肥胖相关性肾病危害严重，但发病机制不清，且起病隐匿不易发觉，并缺乏有效的治疗药物，迫切需要深入研究。

2022年7月4日，华中科技大学同济医学院黄昆教授和武汉大学郑凌教授合作在Nature Communications发表了题为“Renal UTX-PHGDH-serine axis regulates metabolic disorders in the kidney and liver”的研究，揭示了肾脏组蛋白去甲基化酶Utx在高脂饮食引起的肥胖相关性肾病和非酒精性脂肪肝中的作用及分子机制。

组蛋白去甲基化酶UTX参与机体内多种生理病理过程，如细胞的增殖、分化和代谢等[5,6]。此外，文献报道UTX通过上调Jagged1-Notch1信号通路，促进肾脏足细胞的去分化，加剧糖尿病肾病损伤[7]。作者团队前期研究也发现，UTX的表达水平在糖尿病肾病患者和2型糖尿病小鼠（db/db）肾脏中明显上升；UTX通过上调炎症和DNA损伤通路，促进肾小球系膜细胞的损伤[8]。但以上研究均在体外培养的肾脏细胞中完成，缺乏动物实验结果。UTX在肥胖相关性肾病发生发展过程中起着怎样的作用？具体分子机制是什么？抑制UTX及其下游分子能否作为抗肥胖相关性肾病的干预手段？这些问题都有待深入研究。

研究人员发现，肥胖病人和高脂食物喂养小鼠肾脏中，UTX水平明显上升。在正常食物喂养条件下，所构建的肾小管特异性敲除Utx（Utx^Ksp KO）小鼠体重与野生型小鼠无明显差异；而在高脂食物喂养条件下，Utx^Ksp KO小鼠体重明显降低。体脂检测结果显示，正常喂养条件下，两组小鼠的脂肪（Fat）和瘦肉（Lean）含量无差异；而在高脂食物喂养条件下，Utx^Ksp KO小鼠较野生型小鼠脂肪重量显著降低，瘦肉重量显著升高。进一步研究发现，在高脂食物喂养条件下，Utx^Ksp KO小鼠血清中甘油三酯（TG）、胆固醇（cholesterol）、胰岛素（insulin）和瘦素（leptin）水平均下降（图1），揭示肾小管特异性敲除Utx能抵抗高脂食物喂养导致的肥胖。

图1 肾脏敲除Utx能抵抗高脂饮食引起的肥胖表型

（图源：Chen H, et al.,Nat Commun, 2022）

肥胖相关性肾病病理特征包括肾脏中脂质过度积累、肾小球肥大和肾小球硬化等。通过H&E染色，研究人员发现高脂食物喂养条件下，与野生型小鼠相比，Utx^Ksp KO小鼠肾脏中脂质积累（箭头所指）程度降低和肾小球面积减小（图2a）。一般来说，胞外基质的增加可导致肾小球系膜过度增殖，从而引起肾小球硬化。PASH染色结果表明，Utx^Ksp KO小鼠肾脏中肾小球系膜增生减弱（PASH染色）（图2b）。与野生型小鼠相比，Utx^Ksp KO小鼠肾脏中甘油三酯和胆固醇含量也显著降低（图2c-d）。因此，肾脏特异性敲除Utx小鼠表现出对HFD喂养引起的肥胖相关性肾病的抵抗。

图2 高脂食物喂养条件下，肾脏敲除Utx能降低肾脏中脂质积累

（图源：Chen H, et al., Nat Commun, 2022）

另外，肝脏解剖和苏木素-伊红染色、油红O染色均显示，高脂食物喂养条件下Utx^Ksp KO小鼠肝脏中的脂质积累显著低于野生型小鼠；且甘油三酯和胆固醇含量也显著低于野生型小鼠（图3）。提示肾脏特异性敲除Utx抵抗高脂食物喂养引起的非酒精性脂肪肝。

图3 高脂食物喂养条件下，肾脏敲除Utx能降低肝脏中脂质积累

（图源：Chen H, et al.,Nat Commun, 2022）

近年来，临床和基础研究均提示丝氨酸代谢在代谢疾病中发挥重要作用[9]。丝氨酸是一种主要在肾脏肾小管上皮细胞大量合成的氨基酸[10, 11]。丝氨酸的生物合成以糖酵解中间代谢产物3-磷酸甘油酸为前体，通过三步连续的酶催化反应获得，其合成主要涉及PHGDH（3-磷酸甘油酸脱氢酶）、PSAT1（磷酸丝氨酸转氨酶1）和PSPH（磷酸丝氨酸磷酸化酶）[10, 11]。其中，PHGDH是丝氨酸从头合成的关键酶，作用于合成途径第一步。作者发现慢性肾病、糖尿病肾病和肥胖患者肾脏中PHGDH水平显著性降低。同时，肥胖及肥胖伴发肾功能紊乱的病人血清中丝氨酸水平显著性降低，且丝氨酸水平与肌酐、尿素氮和肾小球滤过率等肾功能指标呈负相关。进一步研究发现，在高脂食物喂养条件下，肾脏特异性敲除Utx能上调PHGDH和丝氨酸水平（图4），说明UTX可能通过PHGDH和丝氨酸来调控肾脏和肝脏的脂质代谢。

图4 高脂食物喂养条件下，肾脏敲除Utx上调PHGDH和丝氨酸水平

（图源：Chen H, et al.,Nat Commun, 2022）

为确认丝氨酸对于肝细胞脂质代谢的影响，作者对高脂食物喂养的肥胖小鼠给予丝氨酸饮水。结果显示，丝氨酸有效抑制高脂食物喂养引起的肾脏和肝脏脂质过度积累（图5）。

图5 丝氨酸饮水能抑制高脂食物喂养引起的肾脏和肝脏脂质积累

（图源：Chen H, et al., Nat Commun, 2022）

图6 UTX-PHGDH-serine轴调控肾脏和肝脏的脂质代谢

（图源：Chen H, et al.,Nat Commun, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该研究发现组蛋白去甲基化酶UTX上调丝氨酸合成途径关键酶PHGDH蛋白水平，继而促进丝氨酸合成，影响胞内脂质代谢（图6）。该工作首次发现了肾脏特异性敲除Utx能抑制高脂食物引起的肾脏和肝脏脂质代谢；这提示了在代谢疾病发生发展过程中，肾脏通过器官-器官之间的crosstalk，可影响其它组织器官病变，从而影响整个机体的代谢稳态。作者还揭示了UTX调控PHGDH蛋白稳定性的新机制：UTX与E3泛素连接酶RNF114互作，共同影响PHGDH的泛素化修饰。这提示了组蛋白修饰酶除了可调控下游靶标基因的转录水平，还可与E3泛素连接酶互作调控下游靶蛋白的蛋白稳定性。另外，研究发现丝氨酸能抑制高脂饮食引起的肾脏和肝脏的脂质过度积累。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-31476-0

华中科技大学同济医学院药学院陈红副教授为论文第一作者，黄昆教授和郑凌教授为共同通讯作者。

第一作者陈红（二排左四），通讯作者黄昆（左五），通讯作者郑凌（左四）

通讯作者课题组简介：

团队长期从事糖尿病肾病等代谢性疾病发病机制及治疗性多肽药物的研究，研究成果发表于J Hepatol、Diabetes Care、Hepatology、Nature Commun、J Am Soc Nephrol、Autophagy、Brit J Pharmcol、Diabetes、J Med Chem等刊物。团队常年招收优秀研究生及博士后（联系邮箱：[e-mail]）。

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本文完