APS 综述︱郭跃伟团队评述最近十年该团队对中国南海海洋动植物中次生代谢产物的化学与生物活性的研究进展
撰文︱刘娇，苏明智
责编︱王思珍，方以一
编辑︱方以一
海洋是生命的摇篮。几十亿年前，由最初单细胞生物开始，经过一轮轮的生命演化过程，逐渐形成了丰富多彩的海洋生物世界。高压、高盐、寡营养、低温、有限的光照和低氧等环境与陆生生物的生存环境十分迥异。特殊的生存条件赋予了海洋生物独特的代谢途径和生物酶反应体系，使得海洋天然产物成为了药物先导化合物的重要源泉。
三分陆地七分海洋，海洋中的生物总量占地球生物总量的87%。由于捕捞技术的局限性以及环境保护方面的考量，人们对海洋生物的研究十分有限。早在20世纪30年代，国际上就开始了对海洋天然产物的研究[1]。1964年，人们完成了河豚毒素（tetrodotoxin）的结构鉴定。随后1969年，美国学者从加勒比海柳珊瑚Plexaura homomalla（Esper）[2]中分离到了大量前列腺素（15R）-PGA2，人们的观念逐渐转变，开始“从海洋中获取药物”。早期，欧美国家、日本、新西兰和澳大利亚等国家在海洋天然产物研究方面占据主导地位，且成果显著，发表了大量的学术论文。我国海洋天然产物化学的发展始于70年代，龙康侯课题组率先对采集自中国南海的珊瑚进行了系统的化学成分研究。20世纪末，我国政府开始认识到海洋生物资源的重要性，对于海洋药物的研发支持也逐步加大。2018年，国家更是提出了建设海洋强国的战略目标。经过几十年的发展，我国的海洋天然产物研究突飞猛进，研究对象涉及海洋无脊椎动物、藻类、红树植物和海洋微生物等。中国科学院上海药物研究所郭跃伟课题组自2000年成立以来，一直致力于海洋天然产物的研究，积极与国内外课题组展开合作，取得了一系列重要的研究成果，并有多篇高水平论文发表在Angew. Chem. Int. Ed.[3, 4], Nat. Prod. Rep.[5], Org. Lett.[6-8], J. Org. Chem.[9-15], J. Med. Chem.[16]等国际著名期刊上。
2022年9月15日，中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室郭跃伟研究员受邀在《中国药理学报》（Acta Pharmacologica Sinica）（影响因子为7.169，中科院一区）上发表了题为“Chemistry and bioactivity of secondary metabolites from South China Sea marine fauna and flora: recent research advances and perspective”的综述报道。作者详述了郭跃伟团队在过去十年（2012-2022）间有关中国南海海洋天然产物化学的最新研究进展，这也是该团队为中国科学院上海药物研究所90周年庆典的一份献礼。文中重点介绍了400多种结构新颖、生物活性显著和具有药用前景的新型海洋天然产物，为海洋药物的开发与利用提供了重要的物质基础与理论依据。
海藻一般可以分为两大类。一类是微藻，包括蓝藻、甲藻、硅藻等；另一类是大型藻类，包括绿藻、褐藻和红藻类。该研究团队从采自广东附近海域的绿藻门、黄藻门和红藻门的藻类植物中发现了一系列的新颖结构的化合物（图1），例如，racemosin A（1）是自然界中第一个具有seco-indolo[3,2-a]carbazole骨架的双吲哚生物碱，它是从采自广东湛江市海域的总状蕨藻（Caulerpa racemosa）中分离得到的[17]。
图1 海洋藻类中分离得到的新化合物的结构
（图源：Liu J, et al., Acta Pharmacol Sin, 2022）
红树林是由红树植物为主体的常绿乔木或灌木组成的湿地木本植物群落，主要分布在热带、亚热带海岸潮间带。红树植物对盐土的适应能力明显强于陆生植物，因此它们展现出了一系列特殊的生态和生理特征。红树林广泛分布在亚洲沿岸，包括中国南海沿岸。红树植物常被用作民间药物，直至今日许多国家仍将其提取物用作杀虫剂和毒鱼剂使用。郭跃伟团队通过对采自海南省东寨港的木果楝（Xylocarpus granatum）枝叶样品的系列研究[18-21]，得到了一系列复杂结构的原酸酯类化合物、四环三萜类化合物和柠檬苦素类化合物（图2）。其中部分化合物表现出很好的抑制A549肿瘤细胞增殖的活性和蛋白酪氨酸磷酸酶1B （PTP1B）抑制活性。
图2 红树植物中具有代表性化合物的结构
（图源：Liu J, et al., Acta Pharmacol Sin, 2022）
无脊椎动物，顾名思义，即指背侧没有脊柱的动物，它们是动物的原始形式。原生动物、棘皮动物、软体动物、扁形动物、环节动物、腔肠动物、节肢动物、线形动物等都属于无脊椎动物，占动物种类数的95%。由于大多数海洋无脊椎动物缺少刺或壳等外骨骼的物理保护，它们则“另辟蹊径”，通过独特的代谢途径产生多样的化学防御物质来进行空间竞争，防止被寄生或捕食。海绵、软珊瑚和软体动物是最多产的海洋无脊椎动物，为人类贡献了大量的生物活性分子。例如，该团队首次发现桶状海绵（Xestospongia）中的一系列溴代不饱和脂类化合物（图3）是一类新型的胰腺脂肪酶（PL）抑制剂[22, 23]。
图3 分离自桶状海绵（Xestospongia）的溴代不饱和脂类化合物的结构
（图源：Liu J, et al., Acta Pharmacol Sin, 2022）
软珊瑚是海洋中最常见的固着无脊椎动物，种类庞杂，次级代谢产物各具特色。其中，西松烷类二萜数量最多，且分布广泛。此外，Casbane类二萜（图4）也是一类典型的珊瑚次级代谢产物，它们一般存在于短指软珊瑚属（Sinularia）的次级代谢产物中。而二聚西松烷二萜（图5）则常于肉芝软珊瑚属（Sarcophyton）中分离得到。
图4 分离自短指软珊瑚属（Sinularia）珊瑚的典型Casbane型二萜类化合物的结构
（图源：Liu J, et al., Acta Pharmacol Sin, 2022）
图5 分离自肉芝软珊瑚属（Sarcophyton）珊瑚的典型二聚西松烷二萜类化合物的结构
（图源：Liu J, et al., Acta Pharmacol Sin, 2022）
通过比较不同生物间的次级代谢产物进行化学生态学研究也是该课题组的研究方向之一。例如，该团队对强光照浅滩上的多叶鳃海麒麟中的化学成分研究中[4]，发现了一系列全新骨架的聚酮类分子。将从多叶鳃海麒麟中分离得到的叶绿素充当光敏剂模拟生物体内的光催化反应（图6），揭示了该软体动物通过产生不饱和聚丙酸酯类化学防御物质，且利用摄取的叶绿素进行一系列光化反应，从而抵御强光照的生态环境。
图6 多叶海麒麟中光催化生物合成途径
（图源：Liu J, et al., Acta Pharmacol Sin, 2022）
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41401-022-00980-w
中国科学院上海药物研究所郭跃伟研究员、中科环渤海（烟台）药物高等研究院苏明智副研究员为论文的共同通讯作者，中国科学院上海药物研究所2022级博士毕业生刘娇（导师郭跃伟研究员）为论文的第一作者。该系列研究工作得到了国家自然科学基金重大项目、中科院上海药物所新药研究国家重点实验室项目和顾玉诚博士主持的先正达博士生合作项目的资助。
通讯作者：郭跃伟（左一）、苏明智（左二），合作者：顾玉诚（右二），第一作者：刘娇（右一）
（照片提供自：中国科学院上海药物研究所郭跃伟实验室）
通讯作者简介（上下滑动阅读）
郭跃伟，中国科学院上海药物研究所二级研究员、博士生导师、中科环渤海（烟台）药物高等研究院海洋药物中心主任。先后入选中科院“百人计划”、国家杰出青年基金、首批“新世纪百千万人才工程”国家级人选。目前担任中国药学会第一届战略发展专家委员会委员、中国药学会海洋药物专业委员会顾问，同时担任多家国际著名SCI刊物的副主编，如：Marine Drugs，Acta Pharmaceutica Sinica B，Chinese Chemical Letters，Current Medicinal Chemistry，Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, Fitoterapia, Chinese Journal of Natural Medicines，Journal of Asian Natural Products Research等，以及多家国内刊物《中国海洋药物》、《药学学报》、《中国天然药物》、《中国中药杂志》、《天然产物研究与开发》、《国际药学研究杂志》、《应用与环境生物学报》等的副主编，作为通讯作者发表论文500余篇，其中，400多篇发表在国际主流/一流SCI期刊（Chem. Rev., Nat. Prod. Rep., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Eur. J., J. Med. Chem., Org. Lett., J. Org. Chem., Curr. Med. Chem., Bioorg. Chem., J. Nat. Prod., Tetrahedron等）。郭跃伟研究员主持承担国家自然科学基金、国家科技部-海洋“863”项目、科技部重点项目等60余项。
苏明智，2017年获韩国釜山大学博士学位，2017-2020年在韩国釜山大学药学院从事3年博士后研究工作，硕士生导师，中科环渤海（烟台）药物高等研究院副研究员，主要从事海洋天然产物的化学及其生物活性的研究工作，发表SCI期刊论文20余篇，主持国家自然科学基金一项。
【1】Sci Adv︱刘祥瑞/平渊/周天华团队开发外泌体递送CRISPR-Cas9核糖核蛋白复合物新技术用于肝靶向治疗性基因编辑
【2】Cell Death Dis︱任春娥/于振海/路超团队发现子宫内膜异位症糖代谢异常的分子机制
【3】Adv Sci︱吴锦慧团队利用药物分子组装内源性铁激活肿瘤相关巨噬细胞
【4】BMC Medicine︱曲春枫团队发现HBV-PreS区变异所致隐匿性HBV感染促发肝细胞癌新机制
【5】PLoS Pathog | 吴建国团队在流感病毒调控干扰素机制研究方面取得新进展
【6】Heredity︱周基元/冯荣锦团队合作提出X染色体数量性状位点上稳健的关联分析方法
【7】Nat Methods︱陈曦/靳文菲团队开发单细胞多模态组学技术ISSAAC-seq
【8】Sci Adv︱刘延盛团队发现哺乳动物中蛋白质组的跨物种共进化与多样性
参考文献（上下滑动阅读）
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本文完