PLoS Pathog | 吴建国团队在流感病毒调控干扰素机制研究方面取得新进展
撰文︱徐梦琼
责编︱王思珍，方以一
编辑︱方以一
在流感爆发季节，流感病毒，因其高致病性、高致死率，给全球带来了严重的生命健康威胁和巨大的经济损失。在流感病毒与宿主相互作用的过程中，病毒的吸附进入、病毒基因组的组装以及病毒逃避细胞免疫的各个阶段涉及多种宿主因子的参与。宿主因子鞘氨醇激酶SPHK2可通过抑制T细胞免疫响应促进淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒LCMV Cl 13的潜伏[1]，可以与基孔肯雅病毒CHIKV复制子结合进而促进该病毒的复制[2]，团队成员前期研究发现宿主鞘氨醇激酶SPHK2也可以促进甲型流感病毒IAV的复制[3]，但其具体机制尚待进一步阐明。
2022年9月7日，暨南大学吴建国教授团队在国际学术期刊PLoS Pathogens在线发表了题为“Enzymatic independent role of Sphingosine kinase 2 in regulating the expression of type Ⅰ interferon during influenza A virus infection”的研究成果。该项研究揭示了甲型流感病毒（IAV）感染、通过宿主鞘氨醇激酶SPHK2调控Ⅰ型干扰素合成进而影响病毒复制的新机制。
该研究发现鞘氨醇激酶SPHK2通过抑制Ⅰ型干扰素的合成来正向调节流感病毒的复制。在流感病毒感染条件下，SPHK2作为衔接蛋白与HDAC1、TET3相互作用，而TET3又与IFN-β启动子结合[4]，三者之间的相互作用抑制了IFN-β启动子转录，从而促进流感病毒复制。为了研究SPHK2与HDAC1和TET3的相互作用以及其对IFN-β启动子的影响，通过免疫共沉淀实验证实SPHK2与HDAC1、TET3发生相互作用，敲除SPHK2后，三者之间没有相互作用。病毒感染前，内源SPHK2与HDAC1相互作用，但二者不与TET3发生相互作用；病毒感染后，内源SPHK2与HDAC1、TET3均发生相互作用。SPHK2截短实验、双荧光素酶报告基因实验和染色质免疫共沉淀实验进一步证实SPHK2通过底物结合区域与结合在IFN-β启动子上的TET3相互作用，从而使与SPHK2发生相互作用的HDAC1结合到IFN-β启动子上，进而抑制IFN-β转录（图1）。
图1 SPHK2通过与HDAC1、TET3的相互作用来调控IFN-β的转录
（图源：Xu, Mengqiong et al., PLoS pathogens, 2022）
图2 SPHK2通过调控IFN-β转录来促进IAV复制的分子机制模型
（图源：Xu, Mengqiong et al., PLoS pathogens, 2022）
综上所述，该研究揭示了流感病毒利用宿主因子鞘氨醇激酶SPHK2以非常精巧的机制促进自身复制的机制：流感病毒感染宿主细胞后，细胞内SPHK2蛋白增多并进入细胞核，在细胞核中，SPHK2与HDAC1相互作用，SPHK2底物结合区域又与结合在IFN-β启动子上的TET3相互作用，使IFN-β启动子去乙酰化，抑制IFN-β启动子的转录，从而抑制IFN-β合成，进而促进流感病毒自身的复制（图2）。不同于Science上SPHK2与HDAC1调控c-fos和p21转录的机制[5]，该机制的发现是对SPHK2功能研究的进一步完善，而且为流感病毒逃避宿主免疫分子机制提供了新见解，进一步拓宽了我们对于流感病毒与宿主相互作用的认知。此外，研究人员还发现SPHK2的入核不是由细胞内HDAC1蛋白的表达引起的，而是由流感病毒感染引起的，但流感病毒是如何促进SPHK2入核的这一问题还有待进一步的研究和探讨。
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36070294/#暨南大学病原微生物研究院博士生徐梦琼和武汉轻工大学讲师夏思思博士为论文的共同第一作者，暨南大学吴建国教授、陈俊副教授、李弘剑教授以及大连医科大学夏川副教授为论文的共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、广东省珠江人才计划、广东省病毒学重点实验室建设项目、广东省基础与应用基础研究项目等的资助。
通讯作者：吴建国（左）、陈俊（右）
（照片提供自：暨南大学病原微生物研究院吴建国团队）
通讯作者简介（上下滑动阅读）
吴建国，教育部“长江学者”特聘教授、暨南大学病原微生物研究院院长、广东省病毒学重点实验室主任，主要从事病毒学、生物医药与再生医学研究，重点开展病毒感染与致病机理研究、病毒遗传变异与流行病学研究、重大疾病防治技术与产品研发。主持科研项目30余项，包括：国家科技重大专项项目，国家973计划项目，国家自然科学基金重点项目。发表学术论文265篇，H-index: 46，其中Top期刊论文84篇，影响因子大于10的17篇、大于5的 112篇，包括：Signal Transduct Target Ther 2篇, Nat Microbiol, Hepatology, Adv Sci 2篇, Nat Commun 4篇, Mol Ther, Genes Dev, PNAS 3篇, Nano Lett, Appl Mater Today, Cell Rep, Clin Infect Dis, Cancer Lett 4篇, mBio 2篇, Front Immunol 4篇, BMC Biol, PLoS Pathog 7篇, Antivir Res 6篇, Front Microbiol 7篇, J Immunol 5篇, J Virol 13篇。
陈俊，暨南大学副教授，主要从事（1）病毒与宿主的相互作用及其生物学意义，（2）DNA 病毒基因组复制及其调控机制，（3）疱疹病毒潜伏感染的维持调节机制，（4）肿瘤相关病毒免疫微环境的研究，以及（5）抗病毒创新药物研发。目前已成功主持并承担国家自然基金青年基金和中国博士后面上资助等科研项目，参与国家自然科学基金委国际(地区)合作与交流项目、国家自然基金重点项目和“973”计划等多项国家级科研项目的研究，并担任国家自然基金委青年项目评审专家。在本领域国际权威学术期刊PLoS pathogens、Journal of Virology、Virulence、Frontier in Microbiology、Viruses-basel、Molecular Microbiology、Virus Research、Autophagy、RNA等SCI期刊上发表11余篇研究论文，并申请国家专利一项。
【1】Nat Methods︱陈曦/靳文菲团队开发单细胞多模态组学技术ISSAAC-seq
【2】Sci Adv︱刘延盛团队发现哺乳动物中蛋白质组的跨物种共进化与多样性
【3】Curr Biol︱汪雪峰团队揭秘细胞丝状伪足贴附力为非连续节点状
【4】Cell Biosci︱邓新团队揭示多种病原菌三型分泌系统蛋白翻译延伸速率的统一规律
【5】PNAS︱王明伟/Vogt/杨德华/水雯箐团队深度解析重要药物靶标磷脂酰肌醇3激酶α的结构与功能
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【10】NAR｜王海龙团队发现组蛋白H2AK119位点赖氨酸巴豆酰化到泛素化的动态转换减弱复制压力诱导的转录-复制冲突
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[1] Studstill CJ, Pritzl CJ, Seo YJ, Kim DY, Xia C, Wolf JJ, et al. Sphingosine kinase 2 restricts T cell immunopathology but permits viral persistence. J Clin Invest. 2020;130(12):6523-38. Epub 2020/09/09. doi: 10.1172/jci125297. PubMed PMID: 32897877; PubMed Central PMCID: PMCPMC7685747.
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本文完