GUT︱纪泛扑/杨毅辉/Mindie H. Nguyen团队合作报道COVID-19大流行对肝硬化相关潜在寿命损失年的影响

撰文︱赵蕴玉

责编︱王思珍，方以一

编辑︱方以一

肝硬化是许多慢性肝病的终末期表现，肝硬化患者更易发生感染、肾功能不全、肝癌以及肝功能衰竭等并发症导致死亡，各个指南均建议肝硬化患者每3-6个月进行一次临床和实验室评估，以便预防或早期诊断和处理并发症[1]。2020年初以来，为了控制COVID-19大流行，全球各地颁布的就地隔离令，医疗资源重点转移到COVID-19的预防和治疗，以及更严格地限制住院和门诊护理等，都导致许多常规护理流程中断，包括肝硬化患者的护理流程。已有研究报道COVID-19大流行期间慢性肝病和肝硬化相关的死亡率均呈现大幅度增长，其中，过早死亡（死亡年龄<65岁）占肝硬化相关死亡的一半以上且增长趋势显著[2,3]。虽然肝硬化患者是SARS-CoV-2感染的高危人群[4]，但在考虑护理中断和延迟就诊的程度时，非COVID-19相关的超额死亡是不可或缺的，特别是对于65岁之前的患者。然而，COVID-19对肝硬化相关过早死亡的直接或间接影响尚不清楚。

2022年9月，西安交通大学第二附属医院感染科纪泛扑教授团队，美国洛杉矶Cedars-Sinai医学中心杨毅辉博士以及斯坦福大学医学中心Mindie H. Nguyen教授合作在GUT上发表题为“Most excess years of potential life loss among individuals with cirrhosis during the pandemic were not related to COVID-19”的研究。该研究旨在评估COVID-19大流行前和期间肝硬化相关潜在寿命损失年（years of potential life loss, YPLL）的趋势变化以及与COVID-19直接相关的比例，以反映COVID-19大流行对过早死亡的社会和经济影响[5]。

该研究使用的数据来自美国疾病控制和预防中心广泛流行病学研究在线数据（CDC WONDER）网站（数据库包含了美国99%以上的死亡证明）[6]，使用ICD-10疾病代码筛选肝硬化死亡病例，进一步：（1）计算65岁以下肝硬化相关死亡人群的YPLL（2012年1月—2021年12月）；（2）使用线性回归模型进行预测分析，根据2012-2019年数据预测2020年和2021年的YPLL（每10万人）；（3）将预测结果与观察到的YPLL进行比较，(4)通过joinpoint分析估计YPLL的年度百分比变化（annual percentage change，APC）。

该研究共纳入466356例25-64岁肝硬化相关死亡病例。研究结果显示，在大流行前，YPLL约每年增长1.0 %（95%CI 0.6-1.4；P<0.05），由2012年的350.8升至2019年的376.4（每100,000人），而在2020年和2021年，YPLL分别激增到454.0和491.0，相应的APC为15.4 %（95%CI 11.9-19.0；P<0.05），观察到的YPLL较预测值分别增加20.7%（2020年）和29.5%（2021年）。值得注意的是，大部分的超额YPLL是非COVID-19相关的，COVID-19直接相关的比例仅为20.1 %（2020年）和22.8%（2021年）（图1A）。

大流行前，女性的YPLL年增长率为2.4%（95%CI 1.7-3.2；P<0.05）高于男性（APC 0.2%，95%CI -0.1-0.5），而在大流行期间男女年增长百分比均显著增长且变化相似（APC 15.7% vs.14.9%）。此外，对于不同性别，观察到的YPLL明显高于相应的预测值，且COVID-19相关的YPLL占超额YPLL的比例相似（19.4%-26.8%）（图1B, C）。

该研究进一步分析了肝硬化不同病因的超额YPLL差异，结果显示，在所有病因中观察到的YPLL和预测的YPLL之间的百分比差异均较为显著，特别是酒精相关性肝病（alcohol-associated liver disease, ALD）。ALD相关的YPLL从2012年的118.2（每100,000人）升至2019年的135.8，而在2020年和2021年，YPLLs分别激增至174.4和194.0，相应的APC为22.2%（95% CI 7.9-38.3; P=0.009），显著高于疫情前（APC 2.5%, 95% CI 0.8-4.2; P=0.012），并且观察到的YPLL较预测值分别增加29.1%（2020年）和40.7%（2021年）（图1D）。在整个研究期间，HCV和HBV感染相关的YPLLs均呈下降趋势，但在大流行期间下降趋势减慢，导致这两个亚组呈现相对较大的超额YPLLs（2020年和2021年：HCV, 21.1%和40.7%；HBV，23.3%和28.6%）（图1E）。非酒精性脂肪性肝病（non-alcohol fatty liver disease，NAFLD）的超额YPLL比例为17.7%（2020年）和20.3%（2021年）（图1F）。重要的是，在所有肝脏疾病病因中，与COVID-19直接相关的YPLL占超额YPLL的比例不足9%。

图1 2012-2021年美国每10万人中肝硬化相关过早死亡患者（死亡年龄<65岁）的潜在寿命损失年数，整体以及按性别，病因分组

（图源：Zhao et al., Gut, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

该研究结果显示，COVID-19大流行期间酒精相关肝病的肝硬化相关潜在寿命损失年（YPLL）在所有病因中增长最显著。自大流行开始以来，美国各地的酒精销量都出现了增长，许多报告称，压力增加是主要原因。此外，就地隔离令和“社会距离”的政策导致了社会隔离、失去家庭和社会支持系统以及缺乏获得精神卫生服务的途径，这些可能是导致人们饮酒增加和死亡率增加的额外因素[7]。该研究的局限性在于通过ICD代码识别肝硬化和相关诊断的患者，容易产生误分类偏倚。此外，CDC WONDER数据库缺乏有关死者的详细临床和社会经济数据，因此该研究无法直接评估发病率或观察到的不平等的原因。总之，该研究提供了第一份关于美国COVID-19期间肝硬化相关过早死亡负担的报告，重要的是绝大多数超额死亡与COVID-19没有直接关系。该研究结果表明，利益攸关方必须平衡COVID-19的直接风险与肝硬化等严重慢性疾病患者社会隔离和护理中断的间接风险。

原文链接：http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2022-328188

通讯作者：纪泛扑（左）、Mindie H.Nguye（右）

（照片提供自：纪泛扑/Mindie H.Nguye团队）

通讯作者简介（上下滑动阅读） 

Mindie H.Nguye，斯坦福大学医学中心医学教授、流行病学和人口健康教授；肝病学规培部和实习部主任，教授职位任命和晋升委员会成员。在病毒性肝炎、NAFLD、肝硬化和肝癌方面进行临床试验、临床流行病学和真实世界研究，以第一或通讯作者发表原创研究论文250多篇，包括The New England Journal of Medicine、JAMA Network、Lancet Gastroenterology and Hepatology、Gastroenterology、Journal of Hepatology和Hepatology等。担任Lancet Gastroenterology and Hepatology,、Gastroenterology、Hepatology等期刊的编辑/顾问委员会成员。她还曾担任AASLD HBV SIG主席和AASLD HCC SIG指导委员会成员。她曾指导150多名学员，从高中生到本科、医学、公共卫生/流行病学硕士/博士生、临床住院医师/研究员、博士后研究员、海外访问学者和助理/副教授级教员(https://med.stanford.edu/nguyenlab)。AASLD授予Mindie H.Nguyen教授职业生涯早期研究者杰出临床研究奖，以表彰她对几代学生和受训者的指导，以及她在未被充分研究人群中的肝癌研究（www.aasldfoundation.org/awards programs）。

纪泛扑，主任医师，博士生导师，陕西省感染性疾病临床医学研究中心副主任；斯坦福大学医学中心访问学者；陕西青年科技奖获得者；西安交通大学医学部国家级后备人才。主持国家自然科学基金2项、国际合作课题1项、省校基金8项；以PI牵头国际/全国/西北地区多中心临床研究8项。获陕西省科技进步一等奖、西安交大医疗技术一等奖各1项。近5年以第一/通信作者在J Hepatol、Lancet Oncol、Gut、Hepatology、Chem Eng J、JAMA Netw Open、APT、Clin Infect Dis、Infect Dis Poverty等杂志发表论文50余篇；在AASLD、DDW、APASL、全国感染病年会进行口头报告10余次。

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参考文献（上下滑动阅读） 

[1] Ginès P, et al. Liver cirrhosis.Lancet, 2021. 398(10308):1359-1376.

[2] Gao X, et al. Impact of the COVID-19 pandemic on liver disease-related mortality rates in the United States. J Hepatol, 2022. S0168-8278(22)02994-4.

[3] Yeo YH, et al. Trends of cirrhosis-related mortality in the United States during the COVID-19 pandemic. J Clin Trans Hepatol, 2022.08.12. In Press.

[4] Bajaj JS, et al. Comparison of mortality risk in patients with cirrhosis and COVID-19 compared with patients with cirrhosis alone and COVID-19 alone: multicentre matched cohort.Gut, 2021. 70(3):531-536.

[5] Gardner JW, Sanborn JS. Years of potential life lost (YPLL)--what does it measure?Epidemiology, 1990. 1(4):322-329.

[6] Prevention tCfDCa. CDC WONDER. 2022. https://wonder.cdc.gov/ (accessed March 12, 2022).

[7] Yeo YH, et al. Evaluation of trends in alcohol use disorder-related mortality in the us before and during the COVID-19 pandemic. JAMA Netw Open, 2022. 5:e2210259.

本文完