STTT︱于涛/王志斌团队发表乳酸代谢与疾病的长篇综述
撰文︱李晓璐
责编︱方以一，王思珍
编辑︱方以一
乳酸是糖酵解过程的副产物，长久以来都被认为是无氧条件下细胞代谢产生的废物，是导致运动能力下降和运动疲劳的原因之一[1]。自Warburg效应开始，乳酸在肿瘤细胞中的重要代谢作用被逐渐认识到，乳酸穿梭理论的提出和证实则进一步确定了乳酸作为重要的供能物质在多种代谢途径中的媒介作用，以及乳酸在协调不同细胞、器官和组织之间的信号传递中起着至关重要的桥梁信号分子作用[2, 3]。乳酸化是一种全新的蛋白翻译后修饰，最初由赵英明教授课题组在2019年报道，研究发现乳酸可以作为底物参与组蛋白的翻译后修饰过程，作为一种内源性的“lactate clock”在细菌侵染的M1巨噬细胞中启动基因表达促进细胞稳态，为理解乳酸与免疫系统的调控关系提供新的视角[4]。后续一系列研究证实，乳酸化是乳酸功能的重要组成部分，参与肿瘤增殖、神经兴奋、炎症等生物学过程[5]。因此，阐明乳酸作为细胞各种生理功能不可或缺的物质，在能量代谢、信号转导和基因表达的不同方面所发挥的调节作用，为理解疾病的糖代谢失调进程、信号传导异常提供新的见解，为疾病治疗提供代谢角度的干预策略。
2022年9月1日，青岛大学医学部转化医学研究院于涛教授与青岛大学附属医院王志斌教授团队共同在《信号传导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）上发表了题为“Lactate metabolism in human health and disease”的长篇综述文章。该综述全面系统地阐述了乳酸如何参与细胞生理和病理过程，并重点阐述了乳酸及乳酸化修饰在炎症、记忆形成、创伤愈合、缺血性损伤和肿瘤等过程中的潜在调控作用，同时总结了乳酸作为诊疗指标和治疗靶点的重要临床意义，进而讨论了乳酸目前作为临床治疗药物开发靶点的方向及挑战，最后指出了目前的研究局限及未来的研究方向。
当氧气和ATP的需求超过细胞供给时，如剧烈运动和感染发生时，乳酸的产生增加，细胞内乳酸主要的生成途径依赖于糖酵解，除此之外，谷氨酰胺分解代谢是肿瘤细胞中乳酸的另一个来源。而不可逆的乳酸去除则完全依赖丙酮酸脱氢酶(PDH)，它催化丙酮酸的形成，丙酮酸以乙酰CoA的形式进入TCA循环。单羧酸转运体（MCTs）促进乳酸在糖酵解细胞和氧化细胞之间穿梭，是不同组织内乳酸稳态的关键因素。细胞膜上的乳酸受体GPR81则介导乳酸诱导的能量代谢、脂肪代谢、神经元保护和炎症调节等生物学过程。
图1 细胞内乳酸代谢与乳酸化发生
（图源：Xiaolu Li, et al., Signal Transduct Target Ther, 2022）
二、乳酸在生理过程的作用
细胞内的乳酸可以同时作为pH调节剂、分子燃料、信号分子和修饰底物参与细胞的能量代谢循环，信号通路的激活，组蛋白的酰化修饰等过程，调控包括氧化还原稳态、线粒体损伤修复、基因表达等多项细胞的生理过程。
图2 乳酸参与细胞生理和病理过程的调节
（图源：Xiaolu Li, et al.,Signal Transduct Target Ther, 2022）
三、乳酸化修饰调控多种疾病的发生
自2019年发现至今，已经有研究在人类HeLa细胞、黑色素瘤细胞及小鼠骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）中的核心组蛋白如H3、H4、H2A和H2B上鉴定到超过20个赖氨酸乳酸化（Kla）位点，随后关于疾病中乳酸化的研究主要集中在组蛋白和非组蛋白两个方面。其中，组蛋白乳酸化修饰已经被证实在结肠炎、肺纤维化、阿尔茨海默病及多种恶性肿瘤疾病中发挥作用；而非组蛋白乳酸化修饰的研究目前聚焦于感染性疾病、自身免疫性疾病和抑郁症。
表1 细胞系和疾病中乳酸化的调控
（图源：Xiaolu Li, et al.,Signal Transduct Target Ther, 2022）
图3 乳酸化促进肿瘤发生的机制
（图源：Xiaolu Li, et al., Signal Transduct Target Ther, 2022）
四、乳酸参与调控多种疾病的发生
研究发现乳酸可以通过参与能量代谢和信号转导调控关节炎、动脉粥样硬化、脓毒血症、肿瘤等多系统的疾病。截至文章发表，FDA已批准一项靶向LDH，抑制乳酸生成的药物司替戊醇来治疗癫痫，另有大量靶向乳酸生成治疗疾病的药物治疗方案正在进行临床试验，但尚未进入临床。
图4 乳酸所致各类疾病的发生
（图源：Xiaolu Li, et al., Signal Transduct Target Ther, 2022）
表2 乳酸在疾病和相关信号通路中的总结
（图源：Xiaolu Li, et al., Signal Transduct Target Ther, 2022）
总结与展望
乳酸，处于无氧和有氧碳水化合物代谢的交叉点，是细胞能量库中关键的组成部分，乳酸导致ATP产生的步骤比葡萄糖的氧化利用更简单和更快。现有的研究逐渐揭示出，乳酸是哺乳动物主要的可再生碳水化合物燃料，是一种可循环的氧化还原缓冲液，维持全身组织细胞氧化还原状态的平衡。因此，乳酸作为代谢反馈调节剂和独特的信号分子发挥作用，同时乳酸作为一种新的蛋白质PTM促进基因表达。因此，乳酸被认为在许多生理和病理过程中发挥重要作用，包括调节能量代谢、免疫反应、记忆形成、伤口愈合和肿瘤发展。目前，临床多将乳酸作为疾病诊断、预后和疗效评价的指标。在临床中，乳酸很少被用作治疗靶点，但作为一种重要的血浆生物标志物，乳酸理论上有可能成为一种治疗手段。随着乳酸在信号转导和蛋白翻译后修饰中作用的逐步探索，乳酸有望成为治疗慢性心血管疾病、神经损伤、炎症性疾病和肿瘤的一个有价值的靶点。
原文连接： https://www.nature.com/articles/s41392-022-01151-3
青岛大学医学部李晓璐为该文章的第一作者，杨艳艳教授为共同第一作者，于涛教授和王志斌教授为通讯作者。
（照片提供自：于涛/王志斌团队）
通讯作者简介（上下滑动阅读）
于涛，青岛大学医学部转化医学研究院教授，再生医学中心主任，青岛大学附属医院心脏超声科科研主任。主要从事心血管疾病和慢性炎症的发病和调控机制以及转化应用等工作。近年以通讯作者在Signal Transduction and Targeted Therapy、Molecular Therapy、Redox Biology、BMC medicine、ACS Appl Mater Interfaces、Angiogenesis、Cell Death& Disease等期刊发表SCI论文50余篇，影响因子合计400余分，它引3600余次，H-index为36，高被引论文5篇，授权国家发明专利5项。目前主持包括国家自然科学基金和省市重点项目等多项基金。获得国家海外优秀自费留学生奖、青岛市青年科技奖等多项奖励。
【1】APS 综述︱左建平团队综述青蒿素衍生物SM934对自身免疫性和炎症性疾病的治疗作用和药理机制
【2】APS︱韩际宏/陈元利团队揭示LXR激动剂抗肝细胞癌作用的新机制
【3】Nat Methods︱张阳团队发布蛋白质、核酸及其复合物的通用结构比对算法：US-align
【4】BMC Medicine︱宋欢/索晨团队发现精神疾病遗传易感性与COVID-19感染风险相关
【5】STTT 综述︱蔡春梅/郑春福评述环指蛋白家族（RNFs）在健康和疾病中的研究进展
【6】Redox Biol︱吴希美/邹朝春团队合作发现维生素C缺乏导致幼雌鼠发生低血糖并揭示其中相关分子机制
【7】PNAS︱李刚课题组绘制婴幼儿大脑皮层表面积发育模式和区域化图谱
【8】Sci Adv︱姚军课题组构建三维纳米晶体管用于同时监测心肌细胞的生物电和机械信号
【9】Sci Adv︱赵存友/陈荣清团队揭示微小RNA诱导小鼠出现社交和记忆异常机制：miR-501-3p表达缺陷增强谷氨酸能传递
参考文献（上下滑动阅读）
[1] Ferguson, B.S., et al., Lactate metabolism: historical context, prior misinterpretations, and current understanding. Eur J Appl Physiol, 2018. 118(4): p. 691-728.
[2] Lu, J., M. Tan, and Q. Cai, The Warburg effect in tumor progression: mitochondrial oxidative metabolism as an anti-metastasis mechanism. Cancer Lett, 2015. 356(2 Pt A): p. 156-64.
[3] Brooks, G.A., Lactate shuttles in nature. Biochem Soc Trans, 2002. 30(2): p. 258-64.
[4] Zhang, D., et al., Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature, 2019. 574(7779): p. 575-580.
[5] Ippolito, L., et al., Lactate: A Metabolic Driver in the Tumour Landscape. Trends Biochem Sci, 2019. 44(2): p. 153-166.
本文完