STTT 综述︱蔡春梅/郑春福评述环指蛋白家族（RNFs）在健康和疾病中的研究进展

蔡春梅，郑春福岚翰生命科学 2023-03-10

收录于合集 #综述/观点 52个

撰文︱蔡春梅，郑春福

责编︱方以一，王思珍

编辑︱方以一

泛素化是一种广泛存在的翻译后修饰（PTM），在空间和时间上调节功能蛋白的稳定性和活性方面发挥着至关重要的作用，从而控制许多细胞内事件[1]。环指蛋白家族（RNFs）发挥 E3 泛素连接酶的功能，介导泛素（Ub）（一种具有76个氨基酸残基的小型、高度保守的细胞质蛋白）与靶蛋白的共价连接。然而，先前的研究主要针对TRIM蛋白家族（RNF蛋白的一个亚家族）的功能，而低估了其他RNF蛋白在人类疾病治疗和/或发病机制中的重要性[1]。大量的研究表明，其他RNF蛋白（TRIM除外）参与了许多生物过程，此外，由基因改变引起的其他RNF蛋白功能异常经常导致多种疾病，包括癌症、免疫疾病和神经精神疾病。值得一提的是，病毒感染是感染相关癌症的主要原因，占所有癌症的15%以上[2]。此外，病毒感染还被指出能够诱导或加剧自身免疫反应或防止某些免疫疾病，以及促进神经系统疾病的发病。以往的研究揭示了其他RNF蛋白在病毒感染的控制或发病机制中的亦起着关键作用[3]。因此，阐明其他RNF蛋白的调控作用，不仅可以为病毒感染的预防和治疗提供潜在的干预策略，还可以为开发针对上述人类疾病的新型有效治疗策略提供新的见解。

2022年8月30日，青海大学蔡春梅副教授、加拿大卡尔加里大学郑春福教授合作在Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）发表了题为“The RING finger protein family in health and disease”的长篇综述。该文重点阐述了失调的环指蛋白家族RNFs（TRIMs除外）在癌症、自身免疫性疾病和神经退行性疾病等人类疾病的发病机制中的的潜在作用，以及RNFs如何精密调控抗病毒天然免疫以抵抗病毒感染，并进一步总结并讨论了其他 RNF 蛋白作为新型生物标志物或治疗靶点的潜在作用。

一、环指蛋白家族（RNFs)

泛素化是一种广泛存在的翻译后修饰 (PTM)，在空间和时间上调节功能蛋白的可用性和活性方面发挥着至关重要的作用，从而控制许多细胞内生命活动。RNFs发挥 E3 泛素连接酶，介导泛素 (Ub)与靶蛋白的共价连接。哺乳动物基因组大约编码600多个具有E3泛素连接酶活性的RNFs，可大致分为五个亚家族，其介导的蛋白泛素化修饰几乎涉及每个细胞过程（图1）[2]。

图1 环指蛋白家族（RNFs）的分类

（图源：Cai,et al., STTT, 2022）

二、RNFs突变与疾病

鉴于RNFs介导的泛素化的关键作用，因此由其基因改变引起的RNFs介导的泛素化失调与人类疾病的发展、进展和对治疗的反应有关也就不足为奇了。越来越多的证据表明，由基因改变引起的异常RNFs介导的泛素化可能是癌症，自身免疫性疾病和神经退行性疾病等人类疾病的主要参与者（表1）[3]。

表1 已报道的人类RNFs基因突变

（表源：Cai, et al., STTT, 2022）

三、RNFs在抗病毒天然免疫中的作用

病毒对全球健康构成重大威胁，尤其是近年来出现的 SARS-CoV-2。先天免疫反应是宿主防御的第一道防线，其特征是产生IFN-I和ISG以限制病毒感染和传播。大量研究逐渐揭示，RNFs在准确协调关键信号分子及其相关通路方面发挥了至关重要的作用[2]。除TRIM外，其他RNFs的作用尚未完全解决。在这里，我们讨论了目前关于RNFs参在调节TLR、RLR、cGAS-STING、JAK-STAT 通路中关键分子和下游ISG的活性和稳定性的关键作用（图2-5）。

图2 RNFs调节TLR信号通路