APS 综述︱左建平团队综述青蒿素衍生物SM934对自身免疫性和炎症性疾病的治疗作用和药理机制

撰文︱童潇，陈丽，何世君

责编︱王思珍，方以一

编辑︱方以一

青蒿素（Artemisinin）是从中药青蒿（Artemisia annua L）中提取出的抗疟有效成分，蒿甲醚（Artemether）是由中国研制成功并被收入世界药典的著名抗疟药物。近年来的研究发现，青蒿素类抗疟药物，如青蒿琥酯（Artesunate）、双氢青蒿素(dihydroartemisinin)、蒿甲醚，不仅在抗疟方面有着出色的表现，还具有抗肿瘤、抗真菌以及免疫调节的功效。但是，现有研究报道的用于免疫抑制治疗的青蒿素类药物总体疗效不理想，给药方式多为静脉注射，免疫作用机制也不甚明了，难溶性、口服生物利用度低等问题限制了该类药物在免疫系统疾病治疗领域的应用推广和研究。所以，寻找“高效、安全、口服方便”的具有更强免疫抑制活性的青蒿素类衍生物，完成其临床前药效学研究并最终使其作为免疫抑制新药进入临床，成为免疫抑制药物研究中的一个具有重大科学意义的崭新课题。

马来酸蒿乙醚胺（β-aminoarteether maleate，SM934），以青蒿素的倍半萜三氧烷为骨架，经碳氧键结构改造，连接伯胺，与丁烯二酸成盐后获得的青蒿素衍生物。SM934是水溶性青蒿素衍生物，具有强烈的免疫抑制活性和新颖的作用机制，SM934高效、低毒、口服吸收好，成药性高，具有良好的应用前景。目前SM934作为治疗系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）的化学1类候选新药即将完成SLE患者中的II期临床研究。中国科学院上海药物研究所左建平团队围绕SM934对自身免疫性和炎症性疾病的治疗作用及药理机制开展了长达15年的探索研究，是基于天然产物的药物发现和开发中的典型范例。对青蒿素衍生物SM934在免疫性炎症性疾病中的疗效和作用机制进行系统综述，将为天然产物的活性评价和转化研究提供有益参考。

2022年9月1日，中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室左建平研究员课题组受邀在《中国药理学报》（Acta Pharmacologica Sinica）上发表了题为“Artemisinin derivative SM934 in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases: therapeutic effects and molecular mechanisms”的综述报道。作者详述了SM934对自身免疫性和炎症性疾病模型的治疗作用，系统总结了SM934的药理机制，提出SM934具有多靶点调控免疫应答及免疫细胞功能的作用特点。SM934能够调节慢性免疫性疾病中免疫内稳态，是具有重要转化价值和广阔应用前景的候选新药。

第一部分：SM934的体内安全性和药代动力学特征

大鼠和犬灌胃给药SM934的血浆药动学研究结果表明，SM934在胃肠道吸收较快，0.5-1小时内迅速吸收并达到其血浆浓度峰值。血中SM934能较快分布到组织（主要分布到小肠、肺、肾、胃、肝和肌肉）中，并在30分钟达到峰值浓度。此外，SM934主要通过氧化、还原、异构化和葡萄糖醛酸化等代谢途径消除。在健康人群中开展的I期临床试验结果显示，SM934具有良好的耐受性和安全性。

第二部分：SM934的体内外免疫抑制作用

SM934在体外和体内均表现显著的免疫抑制活性。SM934体外对小鼠脾脏淋巴细胞毒性作用弱（半数细胞毒性浓度为67.3 ± 32.7μM），可显著抑制刀豆蛋白A、脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）、同种异体抗原和TCR交联信号诱导的淋巴细胞增殖。SM934灌胃给药可抑制卵清蛋白（ovalbumin, OVA）免疫的小鼠体内抗原特异性T细胞的记忆性应答（细胞增殖和IFN-γ产生）；在绵羊红细胞（Sheep red blood cell，SRBC）诱导的小鼠迟发型超敏反应（Delayed-type hypersensitivity, DTH）中，SM934灌胃给药显著抑制SRBC引起的足垫肿胀。在T细胞生长因子作用下，SM934能够促进发生活化的CD4⁺T细胞进入凋亡[1]。

SM934恢复促炎及抗炎细胞亚群平衡并调节细胞因子分泌。SM934体外抑制辅助性T细胞1（T helper cell 1, Th1）、辅助性T细胞17（T helper cell 17, Th17）和滤泡辅助T细胞（T follicular helper cells, Tfh）分化，并在自身免疫反应的环境中诱导调节性T细胞（Regulatory T cells, Treg）的扩增[2-4]。另外，SM934促进体内巨噬细胞分泌抗炎细胞因子IL-10，并抑制自身反应性B细胞活化及其向浆细胞的分化[5, 6]。

 第三部分：SM934对自身免疫性和炎症性疾病的治疗作用及药理机制

研究人员在明确了SM934对自身免疫和炎症疾病治疗作用的基础上，深入解析其潜在作用机制，同步开展SM934新适应症的拓展研究（表1）。

表1 SM934在自身免疫和炎症疾病中的治疗作用及药理机制。

（图源：Tong x,et al., Acta Pharmacol Sin, 2022）

1. 系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一种多系统自身免疫疾病，其特征是自身反应性T淋巴细胞异常聚集和产生抗自身抗原的自身抗体。研究发现，SM934对经典自发性狼疮模型MRL/lpr和NZB×NZW F1小鼠中具有良好治疗作用，能够改善肾损伤，减少循环自身抗体和免疫复合物在肾脏的沉积。在SLE模型小鼠中，SM934阻碍原始CD4+T细胞向Th1和Th17细胞的极化，增强调节性T（Treg）细胞的积累[2]。SM934治疗降低了血清中致病性细胞因子和自身抗体水平，通过干扰MyD88依赖性TLR信号通路减少活化B细胞数量和减少浆细胞（PC）数量[6]。此外，SM934处理促进了SLE小鼠巨噬细胞产生IL-10[5]。在从OVA免疫的C57BL/6小鼠和IFN-γ诱导的C57BL/6小鼠中分离的巨噬细胞中得到相似结果。SM934对免疫炎症反应具有多靶点作用的特性，在解决复杂性慢性疾病患者对现有药物应答不佳的问题中具有潜在优势。 

2. 肾脏是抗磷脂综合征（Antiphospholipid syndrome, APS）和SLE的主要靶器官。在抗磷脂综合征肾病相关狼疮性肾炎（Lupus-associated antiphospholipid syndrome, APSN-LN）中，SM934治疗阻碍了自身抗体的产生、炎性细胞因子的累积和肾脏过度的氧化应激反应，其抗炎和抗氧化作用与Nrf2信号传导的增强密切相关[7]。

3. 膜性肾病（Membranous nephropathy, MN）是成人肾病综合征的主要原因之一。研究人员使用被动性海曼肾炎模型作为MN的研究对象，发现SM934通过下调TGFβ1/Smad信号通路，减轻动性海曼肾炎模型大鼠肾损伤，减轻肾小管间质纤维化，从而改善该疾病进展[8]。

4. 类风湿关节炎类风湿关节病（Rheumatoid arthritis, RA）是一种慢性炎症性关节病，临床表现为滑膜炎和不可逆的关节损伤。在胶原诱导的小鼠关节炎中，研究人员发现SM934治疗可通过同时干扰Tfh细胞和Th17细胞的产生以及随后的抗体介导的免疫应答来改善RA[4]。

5. 多发性硬化症（Multiple sclerosis, MS）是一种由大脑和脊髓轴突周围髓鞘损伤引起的脱髓鞘炎性疾病。SM934通过促进Treg细胞的分化改善实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型小鼠的病理指征[3]。

6. 炎症性肠病（Inflammatory bowel disease, IBD）是一种慢性炎症性自身免疫性疾病。SM934通过抑制中性粒细胞和巨噬细胞的浸润以及NF-κB信号通路的激活来减轻葡聚糖硫酸钠（Dextran Sulfate Sodium, DSS）诱导的结肠炎[9]。

7. 干眼病（Dry eye disease, DED）是一种多因素疾病，其特征是泪膜不稳定、高渗压、眼表炎症和损伤以及神经感觉异常。SM934在水溶液中的稳定性和溶解度及其良好的抗炎和免疫调节活性为治疗DED提供了基础。在DED小鼠的结膜上皮和LPS诱导的RAW264.7细胞当中，SM934治疗降低了TLR4的表达并抑制了下游通路和NLRP3炎症小体的激活[10]。

图1概括了SM934在上述疾病模型中的疗效作用及影响的细胞类型和功能。

图1 SM934对炎症和自身免疫疾病中的治疗效果及作用细胞

（图源：Tong x,et al., Acta Pharmacol Sin, 2022）

第四部分：总结与展望

图2 SM934治疗自身免疫性和炎症性疾病的潜在机制

（图源：Tong x,et al., Acta Pharmacol Sin, 2022）

综上所述，新型水溶性青蒿素衍生物SM934是具有独特作用机制的候选新药，其系统性及局部应用可显著改善包括SLE、APSN-LN、RA、MS、IBD和DED在内的多种复杂性免疫性疾病。免疫系统的功能异常包括免疫细胞过度增殖、活化，功能亚群异常分化，细胞因子表达失调等，免疫细胞表型及功能改变引起的级联反应在疾病进展各阶段对靶器官产生差异性影响。SM934的体内作用以多靶点免疫调节为突出特征，干预病理性免疫应答或细胞信号级联的关键节点，促进机体免疫内稳态的平衡恢复（图2），这一独特的免疫调节作用使SM934更适合应用于机制复杂的慢性免疫性疾病治疗。

原文连接： https://www.nature.com/articles/s41401-022-00978-4

第一作者：童潇（二排右四），通讯作者：左建平（一排右五）、何世君（一排左五）

（照片提供自：中国科学院上海药物研究所免疫药理研究室左建平团队）

通讯作者简介（上下滑动阅读） 

左建平：中国科学院上海药物研究所免疫性疾病研究中心主任，二级研究员、博士生导师、研究组长。从事免疫药理学研究，致力于难治性自身免疫性疾病和病毒感染性疾病的新药研发，建立了国际水准的免疫抑制和抗病毒药物研发平台，确立了一批原创性候选新药（化学药物1.1类）：马来酸蒿乙醚胺（治疗系统性红斑狼疮）及(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇（雷腾舒，治疗类风湿性关节炎）正在进行Ⅱ期临床研究；另有2个候选新药已完成I期临床研究，1个候选新药已完成临床前研究，即将申报临床研究。2020年9月，荣获“上海市抗击新冠肺炎疫情先进个人”称号。

何世君：中国科学院上海药物研究所副研究员，硕士生导师。从事原创药物发现及作用机制研究。以第一作者和通讯作者在Cell Stem Cell、Nature Communications、Arthritis & Rheumatology、Pharmacological Research等期刊发表SCI论文44篇。

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参考文献（上下滑动阅读） 

[1] Hou LF, He SJ, Wang JX, Yang Y, Zhu FH, Zhou Y, et al. Sm934, a water-soluble derivative of arteminisin, exerts immunosuppressive functions in vitro and in vivo. Int Immunopharmacol 2009; 9: 1509-17.

[2] Hou LF, He SJ, Li X, Yang Y, He PL, Zhou Y, et al. Oral administration of artemisinin analog sm934 ameliorates lupus syndromes in mrl/lpr mice by inhibiting th1 and th17 cell responses. Arthritis Rheum 2011; 63: 2445-55.

[3] Li X, Li TT, Zhang XH, Hou LF, Yang XQ, Zhu FH, et al. Artemisinin analogue sm934 ameliorates murine experimental autoimmune encephalomyelitis through enhancing the expansion and functions of regulatory t cell. PLoS One 2013; 8: e74108.

[4] Lin ZM, Yang XQ, Zhu FH, He SJ, Tang W, Zuo JP. Artemisinin analogue sm934 attenuate collagen-induced arthritis by suppressing t follicular helper cells and t helper 17 cells. Sci Rep 2016; 6: 38115.

[5] Hou LF, He SJ, Li X, Wan CP, Yang Y, Zhang XH, et al. Sm934 treated lupus-prone nzb x nzw f1 mice by enhancing macrophage interleukin-10 production and suppressing pathogenic t cell development. PLoS One 2012; 7: e32424.

[6] Wu Y, He S, Bai B, Zhang L, Xue L, Lin Z, et al. Therapeutic effects of the artemisinin analog sm934 on lupus-prone mrl/lpr mice via inhibition of tlr-triggered b-cell activation and plasma cell formation. Cell Mol Immunol 2016; 13: 379-90.

[7] Lin Z, Liu Y, Chen L, Cao S, Huang Y, Yang X, et al. Artemisinin analogue sm934 protects against lupus-associated antiphospholipid syndrome via activation of nrf2 and its targets. Sci China Life Sci 2021; 64: 1702-19.

[8] Li TT, Zhang XH, Jing JF, Li X, Yang XQ, Zhu FH, et al. Artemisinin analogue sm934 ameliorates the proteinuria and renal fibrosis in rat experimental membranous nephropathy. Acta Pharmacol Sin 2015; 36: 188-99.

[9] Yan YX, Shao MJ, Qi Q, Xu YS, Yang XQ, Zhu FH, et al. Artemisinin analogue sm934 ameliorates dss-induced mouse ulcerative colitis via suppressing neutrophils and macrophages. Acta Pharmacol Sin 2018; 39: 1633-44.

[10] Yang FM, Fan D, Yang XQ, Zhu FH, Shao MJ, Li Q, et al. The artemisinin analog sm934 alleviates dry eye disease in rodent models by regulating tlr4/nf-kappab/nlrp3 signaling. Acta Pharmacol Sin 2021; 42: 593-603.

本文完