Pharmacol Res 综述｜刘永琦/张利英团队阐述水通道蛋白在心血管病理生理过程中所扮演的重要角色

撰文︱张尚祖

责编︱方以一，王思珍

编辑︱方以一

水通道蛋白（Aquaporins，AQPs）是一种机体组织广泛表达的膜通道蛋白，可以控制水在细胞的进出。至今在哺乳动物组织内发现了13种AQPs,根据其功能特点分为三类，水选择型（AQP0、AQP1,AQP2、AQP4、AQP5、AQP6、AQP8）、水甘油型（AQP3、AQP7、AQP9、AQP10）及非正统型（AQP11、AQP12）[1-2]。结构方面，AQPs是由6个跨膜α螺旋组成的四聚体，蛋白的氨基端(N 端)和羧基端 (C 端)均位于细胞膜质侧，以维持高度选择性的狭窄通道实现水分子和不带电质子、离子跨膜运输，为细胞内外的多种蛋白质相互作用提供了广泛的机会[3-5]。全球心血管疾病发病率和死亡率最高，据调查心血管疾病每年造成1750万以上的人口死亡，预计到2030年将增加到2360万[6-7]。不同心血管组织中AQPs差异性表达，参与水跨膜转运、细胞迁移、新陈代谢、炎症反应等过程，心血管中AQPs的异常表达与缺血性心脏病、心肌缺血再灌注损伤、心力衰竭等的发生密切相关。因此，阐明AQPs家族蛋白在维持心血管稳态中所扮演的重要角色，可以为推动心血管疾病机制研究和治疗提供广泛机会。

近日，甘肃中医药大学刘永琦教授课题组在Pharmacological Research上在线发表了题为“Aquaporins: Important players in the cardiovascular pathophysiology”的综述。甘肃中医药大学硕士生张尚祖为论文第一作者，刘永琦教授和张利英副教授为论文通讯作者。该文章概述了AQPs在哺乳动物心血管中的表达、分布情况，强调了AQPs在心血管病理生理过程中的重要作用，总结了AQPs调节剂研究进展，并着重介绍了中医药和天然产物通过靶向调节AQPs表达在心血管疾病治疗中的重要作用。张尚祖为第一作者，刘永琦教授和张利英副教授为共同通讯作者。

一、AQPs在人和其它哺乳动物心血管系统中的表达和分布

AQPs在机体水平衡、能量代谢、细胞信号传递、细胞迁移、细胞增殖和水、溶质迁移相关疾病中起着重要作用[8-9]，AQPs心血管系统差异性表达、分布是心血管稳态的重要物质，也是治疗缺血性心脏病、再灌注损伤、心力衰竭等多种心血管疾病的重要靶点（表1）。

表1 AQPs在人和哺乳动物心血管系统中的表达和分布情况

（表源：Zhang SZ et al, Pharmacol Res, 2022）

 二、心血管系统直接表达AQPs的病理生理意义

AQP1广泛调节心血管病理生理过程获得了广泛共识，AQP1介导水跨膜转运、细胞迁移、新陈代谢、炎症反应等过程。缺氧刺激下，AQP1高表达，激活Lin7/beta-catenin信号通路促使肺动脉平滑肌细胞迁移、增殖在肺动脉高压发生发展中发挥了重要作用；高糖培养下心肌细胞AQP1低表达，miR-1306-5p与AQP1存在直接调控关系，下调miR-1306-5p可以增加AQP1表达，减轻高糖所致心肌损伤；AQP1转运H2O2进入主动脉平滑肌细胞诱导氧化应激过程，通过NOX1/ASK1信号通路促进了肥厚性心肌病的发生；衰老过程伴随着动脉内皮细胞和血小板中AQP1高表达，进一步激活AMPK/eNOS/ACC信号通路，导致促炎因子、促凝因子生成是老年性动脉粥样硬化发生的重要因素；炎症因素广泛参与心血管疾病发生，炎症使心肌细胞AQP1高表达，激活PI3K/Akt,PINK1/Parkin信号通路，加剧了心肌细胞凋亡；败血症发生时心肌细胞AQP1低表达，上调LncRNA H19可以直接调控使miR-874表达降低，从而使AQP1表达增加，减少坏血症所致心功能障碍的发生（图1）。

图1 AQP1参与心血管疾病的相关机制

（图源：Zhang SZ et al, Pharmacol Res, 2022）

AQP4、7、9都与MI有关，AQP4上调可以激活PI3K/Akt信号通路加剧心肌损伤；MI时脂肪蛋白酶（LPL）表达增加，促进甘油三脂(TG)转化为甘油，AQP7可以将甘油转运到细胞内，促进甘油-3-磷酸脱氢酶2（CDP2）生成ATP发挥心肌保护作用；MI刺激AQP9上调激活MRK1/2,PI3K/Akt信号通路加剧了心肌损伤。缺血再灌注损伤发生时AQP4表达增加，进一步激活AMPK/COX2信号通路加剧了心肌损伤，下调miR-295-5P可以激活PPAR-α/γ信号通路，促进AQP7表达上调发挥心肌保护作用。AQP9通过调节中性粒细胞迁移可能在败血症中更加重要，败血症时心肌细胞AQP9高表达，激活NF-κB信号通路加重了心脏损伤（图2）。

图2 AQP4、7、9参与缺血再灌注损伤、心肌梗死和败血症相关心脏损伤的机制

（图源：Zhang SZ et al, Pharmacol Res, 2022）

三、肾脏APQ2表达与心血管系统的联系

AQP2虽然在心血管系统中并不表达，但肾脏AQP2广泛参与心血管病理生理过程，这种间接相关性体现了AQPs在机体水转运中的重要作用。肾脏AQP2是血管加压素敏感型水通道，主要分布于肾脏集合管主细胞的管腔侧膜及近管腔侧的胞浆囊泡内，AQP2对肾脏水平衡具有重要作用，心血管相关疾病的发生也与肾脏AQP2调节水平衡异常有关。AQP2介导肾脏水平衡与心力衰竭的发生发展密切相关，VP可与V2受体结合，通过GTP结合蛋白,腺苷酸环化酶（AC）被激活，加速cAMP/PKA信号通路活化，使c-Jun/c-Fos和CREB-P转录因子结合，AngII可与AT1受体结合，激活ENAC/NHE3信号通路释放VP，又可以使增加醛固酮合成分泌增加，共同刺激肾集合管细胞AQP2合成，导致水潴留和低钠血症发生，加重患者心衰症状；丝氨酸蛋白酶（Corin）可将pro ANP转化为具有生物活性的ANP，ANP可以抑制AQP2表达，同时阻断V2R和ATR1也可以抑制AQP2表达，改善水潴留和低钠血症，改善心衰患者的症状（图3）。

图3 AQP2参与心力衰竭的相关机制

（图源：Zhang SZ et al, Pharmacol Res, 2022）

四、AQPs调节剂研究进展

AQPs在哺乳动物生理病理过程中具有根本作用，AQPs作为药物靶点有巨大开发潜力，针对AQPs在机体不同生理病理过程中的表达已经开发出了多种类型的AQP抑制剂，我们对AQPs抑制剂相关研究进展进行了归纳（表2），但我们发现AQPs在心血管病理过程中并不固定上调，同时现有AQPs抑制剂缺乏心血管系统特异性和高质量临床证据，限制了其实际应用，进一步开展心血管特异性AQPs调节剂和相关临床研究是未来的心血管疾病的重要方向。中医药和天然产物具有多成分、多靶点、多功能的特点，打破了临床AQPs开发应用难题，中医药和天然产物并不是单纯通过抑制AQPs发挥治疗心血管疾病的作用，相反它们可以上调心血管AQPs表达水平改善心血管病理状态（表3）。

表2 AQPs抑制剂开发应用现状

（表源：Zhang SZ et al, Pharmacol Res, 2022）

表3 中药和天然产物对心血管系统AQPs表达的调节

（表源：Zhang SZ et al, Pharmacol Res, 2022）

五．结论和展望

水通道蛋白（AQPs的）失调、功能障碍在病理生理学中具有越来越大的转化价值和良好的医疗应用前景，对AQPs的调控和功能作用的研究不仅将为疾病的诊断和预后提供新的见解，也将促进潜在治疗方法的发展[10]。目前关于心血管直接表达的相关AQPs研究集中在AQP1、4、7、9与心血管间接相关的AQPs主要聚焦在肾脏AQP2，这些AQPs通过介导水跨膜转运、新陈代谢、细胞迁移、炎症反应、免疫应答等过程，在心血管缺血性病变、心肌缺血再灌注损伤、肺动脉高压、各种心肌病变、心脏移植、心血管毒性损伤、心力衰竭等多种疾病中扮演着重要角色，并具有极大的临床价值。

有趣的是，AQPs在心血管病理生理过程中的表达模式并不固定，需要开展更多研究，明确具体疾病中如何调节AQPs对心血管疾病治疗更加有益，中医药和天然药物可以通过非固定表达模式调节AQPs表达对多种心血管疾病起到治疗作用，似乎为我们指出了新的心血管AQPs调节剂开发方向，联系全球新冠疫情挑战下，中医药和天然药物在疫情防治中起到了重要作用，我们认为重视中医药及天然药物调节AQPs表达在治疗心血管系统疾病研究方面具有重要意义。

AQPs在心血管系统病理生理过程中扮演了重要角色，关于它在心血管系统的亚细胞定位，参与心血管病变的相关机制和心血管特异性AQPs调节剂开发，我们还需要做更多工作。无须质疑的是AQPs相关研究成果转化将改变一系列心血管病变的临床诊疗方式，降低心血管疾病发生风险，提升心血管疾病临床治愈率并更好改善患者预后。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2022.106363

通讯作者：刘永琦（左）、张利英（右）

（照片提供自：甘肃中医药大学基础医学院）

作者简介（上下滑动阅读） 

刘永琦，教授，博士，博士生导师，博士后合作导师、甘肃省领军人才，甘肃省优秀专家、甘肃省高校“教学名师”、“飞天学者特聘教授”、省“555”创新工程人才，省杰出青年基金获得者，国家中医药管理局重点学科中西医结合基础学科带头人。全国普通高校中医药行业“十三五”规划教材《免疫学基础与病原生物学》、《免疫学与微生物学》（中国中医药出版社）主编、全国普通高等学校临床医学专业应用型本科创新规划教材《医学免疫学》（人民卫生出版社）主编。作为第一负责人承担国家自然科学基金项目5项，第一完成人荣获甘肃省科技进步奖4项，主编全国高等医学教育“十三五”“十四五”等规划教材5部、学术著作5部，获得省厅级教学成果奖2项，获得国家发明专利10余项，第一或通讯作者发表SCI期刊论文30余篇。

张利英，女，1983年，博士，副教授。先后获得“陇原青年创新创业人才”、甘肃省免疫学会“创新之星”等荣誉称号。主持国家自然科学基金1项、博士后基金1项、省厅级及其它各类项目10余项，参与各类基金20余项。以第一或通讯作者发表SCI论文7篇，CSCD论文10篇，参与发表各类学术论文50余篇。张尚祖，甘肃中医药大学2021级在读硕士。往期文章精选优质科研培训课程推荐【1】R语言临床预测生物医学统计专题培训（10月15-16日，北京·中科院遗传与发育生物学研究所）欢迎加入“岚翰生命科学”

参考文献（上下滑动阅读） 

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本文完