NAR︱左志向/任间/赵安团队合作发布首个RNA修饰相关调控蛋白靶基因综合数据库RM2Target

撰文︱张 印，鲍晓琼责编︱方以一，王思珍编辑︱杨彬薇

以m6A修饰为代表的RNA修饰是近年来的研究热点之一，受到了研究者的广泛关注。RNA修饰通常受到一系列调控蛋白（Writer、Eraser、Reader、即WER）的动态调节并在多种RNA代谢过程中具有重要作用[1]。其中，Writer可以调节RNA修饰的沉积，如METTL3（m6A）和NSUN2（m5C），Eraser可以去除靶基因上的RNA修饰，如FTO（m6A）和ALKBH3（m1A），而Reader主要用于识别特定的RNA修饰位点并介导其下游功能的实现，如YTHDF1/2/3（m6A）和ALYREF（m5C）。多项研究表明，WER失调会破坏其下游靶基因的RNA修饰稳态，进而影响一系列的RNA代谢过程，如RNA翻译，RNA稳定性，RNA剪接等，促进癌症等多种疾病的发生发展[2-4]。不同的下游靶基因构成了不同的分子调控网络，极大丰富了WER的功能多样性。因此，鉴别特定的WER-靶基因关联对于研究RNA修饰在各种生理和病理条件下的功能和调节机制尤为重要。但是，目前仍缺乏一个综合的数据库用于收录RNA修饰相关的WER-靶基因关联信息。

近期，中山大学肿瘤防治中心生物信息学平台任间教授，左志向研究员与浙江省肿瘤医院赵安教授合作在Nucleic Acids Research (NAR)上发表了题为“RM2Target: a comprehensive database for targets of writers, erasers and readers of RNA modifications”的研究。该项工作全面收集了RNA修饰相关调控蛋白的相关文献和公开数据集，分不同的证据类型鉴定了相应WER的靶基因，构建了首个针对多种RNA修饰相关调控蛋白（WER）靶基因的可视化数据库——RM2Target（http://rm2target.canceromics.org/#/home）。该数据库升级自作者团队于2020年发表的m6A相关调控蛋白靶基因数据库m6A2Target，通过展示WER-靶基因关联的基本信息和丰富的靶基因注释信息，如RNA修饰位点，RNA-RNA/RNA-RBP互作情况，靶基因及其突变相关疾病信息，WER和靶基因在TCGA数据中的表达相关性等，旨在为研究人员探索WER具体的调控机制以及挖掘疾病潜在治疗靶点提供丰富的资源。

RM2Target收集了来自2个物种（human、mouse）的419种不同的细胞系和组织的相关文献和公开数据集，涵盖了9种RNA修饰类型（m6A、m6Am、m5C、m5U、m1A、m7G、pseudouridine、2’-O-Me、A-to-I）和63个相关的WER，目前共收录了1801980条记录，涉及1619653条WER-靶基因关联。根据不同的数据来源，RM2Target将所有的靶基因分成了三种证据类型：1. 实验验证的靶基因（Validated），共包含2,114条；2. 通过ChIP-seq、RIP-seq、CLIP-seq等高通量数据分析得到的可能存在结合的靶基因（Binding），共包含523141条；3. 通过RNA-seq、MeRIP-seq、Ribo-seq等高通量数据分析得到的在WER敲低或过表达后在基因表达，修饰，翻译，可变剪接和稳定性等方面发生变化的靶基因（Perturbation），共包含1094398条（图1）。RM2Target的网页界面设计友好，用户可以方便地浏览、搜索和下载所有可用的WER-靶基因关联信息。

图1 RM2Target的整体设计

(图源：Xiaoqiong Bao et al., NAR, 2022）

RM2Target主要由三大功能页面组成，Browse，Search和Detail。在Browse页面（图2A），用户可以根据物种类型，RNA修饰类型，WER类型和具体的WER gene symbol定位到一个特定的WER。作者提供了所选WER的详细信息，并使用交互式词云图对WER的靶基因进行可视化展示，图中每个WER的大小由置信度分数决定。基序分析可以用来揭示靶基因的生物学功能，作者使用置信度分数靠前的200个靶基因来进行基序分析，并在Browse页面中对结果进行了展示。针对Browse Result的详情表，作者还提供了靶基因名称，证据类型等条件供用户进行二次筛选，此外，作者还在详情表中提供了靶基因置信度分数、支持该WER-靶基因关联的相应实验证据数量、结合和干扰证据数量以及靶基因基序信息等以便于用户进行结果过滤。同时在Search页面（图2B），用户也可以通过感兴趣的WER名称、靶基因名称和细胞系或组织类型直接检索到WER-目标基因关联。

用户可以通过点击浏览或搜索结果表中的RM2Target ID进入Detail页面（图2C），RM2Target提供了WER与靶基因关联的不同证据细节。在“实验验证证据”部分，展示了文献来源、所使用的细胞系或组织信息、实验方法以及WER对目标基因的影响。在“结合证据”部分，展示了互作的方式和相关结合位点的注释信息以及相应的数据来源。在“扰动证据”部分，展示了扰动WER的方式及其在基因表达、翻译、修饰、稳定性和剪接水平上对靶基因的调节作用。通过点击结果部分中的Analysis ID可以跳转到相应的Analysis ID页面，以获取数据集信息，分析参数，样本信息和分析结果等信息。此外，作者还在RM2Target ID页面提供了针对靶基因的丰富注释信息，包括RNA修饰位点、靶基因相关的相互作用和疾病信息，同时进一步整合了TCGA数据，展示了WER和靶基因在不同癌种中的表达相关性。

图2 RM2Target的网页构成

（图源：Xiaoqiong Bao et al., NAR, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望综上所述，RM2Target是首个专注于不同RNA修饰的不同WER靶点的综合数据库资源，可以帮助研究人员加深对WER调控网络的认识，对理解RNA修饰调控的分子机制和探究RNA修饰潜在的应用价值具有重要意义。使用RM2Target检索感兴趣的WER及其靶基因，可以帮助研究人员方便快捷地定位候选基因，以进一步开展调控机制的研究。此外，研究人员还可以从不同WER之间和不同RNA修饰之间的串扰来探索RNA修饰的潜在功能。

目前，RM2Target仍具有一定的局限性，一是物种局限于人和小鼠，二是靶基因的RNA类型多为mRNA和lncRNA，三是靶基因的证据类型和收集的数据来源不够丰富。针对以上问题，研究团队将不断收集相关数据，及时更新和完善RM2Target的数据与功能。

原文链接：https://doi.org/10.1093/nar/gkac945

通讯作者：左志向

（照片提供自：左志向团队）

通讯作者简介（上下滑动阅读） 

左志向，中山大学肿瘤防治中心研究员，博士生导师，中山大学百人计划引进人才，广东省珠江人才计划创新创业引进团队核心成员，广东省自然科学基金杰出青年。长期以来立足于RNA及其修饰大数据，开发算法工具，搭建大数据分析平台，开展肿瘤演进RNA生物学和分子标志物研究，在肿瘤早诊、分子分型和预后等多个临床场景取得了一系列研究成果。以第一／通讯 (含共同) 的身份发表43篇SCI论文，包括Nature Genetics (2篇)，Cancer Cell，Cell Research， Nucleic Acids Research（8篇），Molecular Biology and Evolution 等国际权威杂志，其中影响因子>20有5篇，影响因子>10有22篇。研究工作获得了国内外同行的广泛关注，引用次数 10000 余次 (Google Scholar)， H-index 40，5篇ESI高被引论文。

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参考文献（上下滑动阅读）

[1] Roundtree I.A., Evans M.E., Pan T., He C. Dynamic RNA modifications in gene expression regulation. Cell. 2017; 169:1187–1200.

[2] Barbieri I., Kouzarides T. Role of RNA modifications in cancer. Nat. Rev. Cancer. 2020; 20:303–322.

[3] Wu S., Zhang S., Wu X., Zhou X. m(6)A RNA methylation in cardiovascular diseases. Mol. Ther. 2020; 28:2111–2119.

[4] onkhout N., Tran J., Smith M.A., Schonrock N., Mattick J.S., Novoa E.M. The RNA modification landscape in human disease. RNA. 2017; 23:1754–1769.

本文完