STTT︱刘芝华/吴楠团队揭示脂质代谢在癌症转移过程中的重要机制

撰文︱周宣彤，黄福荣责编︱方以一，王思珍编辑︱杨彬薇

代谢重塑是恶性肿瘤的标志，更是近年来的研究热点，代谢重编程，尤其是脂代谢的改变参与肿瘤转移的各个阶段[1-3]。研究表明单酰甘油酯酶（MAGL）催化单酰基甘油（MGs）裂解为游离脂肪酸可以促进转移的发生[4, 5]。这些发现强调了转移性癌细胞会依赖特定脂质分子，进一步说明了脂代谢在肿瘤转移中的重要作用。因此，深入探究脂代谢影响肿瘤转移的机制，鉴定新的脂代谢相关分子作为新的抗转移策略至关重要。研究者通过转录组和代谢组的联合分析，以脂肪酸2-羟化酶（FA2H）为切入点，探究肿瘤中FA2H影响脂代谢的新机制有助于开发干预肿瘤转移的治疗策略。

2022年10月24日，中国医学科学院肿瘤医院刘芝华教授和北京大学肿瘤医院吴楠教授团队合作在Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）上发表了题为“Dysregulated ceramides metabolism by fatty acid 2-hydroxylase exposes a metabolic vulnerability to target cancer metastasis”的研究，揭示了FA2H引发的神经酰胺代谢失调会促进肿瘤转移，提出了利用神经酰胺类分子抑制肿瘤转移的治疗策略。（拓展阅读：刘芝华课题组最新研究进展，详见“岚翰生命科学”报道（点击阅读）：Mol Ther︱刘芝华团队揭示肿瘤细胞c-MYC转录激活及凋亡抵抗的新机制；Cell Rep︱刘芝华团队揭示去泛素化酶OTUB2的抑癌机制）

研究人员首先建立了食管鳞癌肺高转移细胞模型[6]，然后对高转移细胞和亲本细胞进行全转录组测序，发现代谢异常，尤其是鞘脂类代谢通路在食管鳞癌高转移细胞中显著富集（图1A）。在TCGA数据库中，鞘脂类代谢相关基因在食管癌患者中也呈表达上调的状态（图1B），且从转录组测序中分析到的四个与代谢相关的基因(FA2H/ICAM1/F3/CYBA)在TCGA数据库的食管癌患者中也呈表达上调（图1C, D），这些都提示食管鳞癌转移可能与异常的鞘脂类代谢相关。

图1 转录组分析提示鞘脂类代谢通路参与肿瘤转移

（图源：Zhou, et.al., STTT, 2022）

通过cox hazards ratio分析，研究人员选定了与食管癌风险率最为相关的FA2H作为后续的研究对象（图2A）。通过对170例配对食管癌及癌旁组织中FA2H的蛋白表达进行分析，研究人员发现FA2H在食管癌组织中表达明显上调（图2B），同时FA2H高表达提示食管癌较差的病理分期和不良预后（n=306，图2C-E）。这些实验数据表明FA2H高表达与食管癌的进展及预后密切相关。动物实验表明，敲降FA2H可以显著抑制食管癌细胞的肺转移（图2F）。

图2 FA2H与食管癌的分期、预后及转移密切相关

（图源：Zhou, et.al., STTT, 2022）

由于FA2H 作为一种能编码催化2-羟基脂肪酸合成的基因，可以影响脂类的生物合成和代谢[6, 7]。因此，为了进一步探究在食管癌中，FA2H是如何通过影响脂代谢途径进而影响食管癌细胞转移的，研究人员对稳定敲降FA2H的细胞和对照细胞进行脂质组学分析，发现Cer(d18:0/24:0)和Cer(d18:0/24:1)两种神经酰胺类分子显著增加（图3）。

图3 FA2H敲降后脂质分子种类和含量发生显著改变

（图源：Zhou, et.al., STTT, 2022）

为了进一步探究Cer(d18:0/24:0) 和 Cer(d18:0/24:1)两种神经酰胺类分子的生物学功能，研究人员通过小鼠肺转移模型证实Cer(d18:0/24:0) 和 Cer(d18:0/24:1)可以抑制食管癌细胞的肺转移（图4）。

图4 Cer(d18:0/24:0) 和 Cer(d18:0/24:1)可以抑制食管癌细胞肺转移

（图源：Zhou, et.al., STTT, 2022）

接下来研究人员探究了是否有转录因子参与调控FA2H的表达。研究人员通过分析转录组测序中转录因子类分子与FA2H的相关性，发现FOXC2的表达与FA2H的表达呈正相关（图5A）。双荧光素酶报告系统验证了FOXC2可以通过与FA2H的promoter区结合促进FA2H的表达（图5B）。随后通过尾静脉小鼠肺转移模型，研究人员发现在 FOXC2 稳定敲降的 K30LM3 细胞中过表达 FA2H，可以显著回复FOXC2敲降细胞的肺转移能力，进一步证实了FOXC2通过调控FA2H表达促进食管癌肺转移（图5C）。食管癌组织中FOXC2的表达与FA2H呈正相关，且二者共同高表达的食管癌患者生存时间显著缩短（图5D-F）。这些结果都表明，FOXC2 通过上调 FA2H的表达显著增强了食管癌细胞的转移能力，且FOXC2-FA2H信号轴与食管癌患者的不良预后显著相关。

图5 FOXC2-FA2H信号通路调控肺转移并提示食管癌不良预后

（图源：Zhou, et.al.,STTT, 2022）

通过对转录组测序结果进行基因富集分析发现，TNFα信号通路在高转移细胞中显著富集（图6A, B）。由于TNFα可以通过对转录因子表达调控从而影响不同的生理和病理过程[8]，因此研究人员推测TNFα可能会调控FOXC2并进一步促进FA2H的表达。Western blot验证了TNFα的处理可以促进FOXC2/FA2H的表达，ChIP实验进一步证实TNFα的加入可以促进FOXC2与FA2H基因promoter区的结合（图5C, D）。最后，研究人员通过Transwell实验验证了Cer(d18:0/24:0) 和 Cer(d18:0/24:1)可以显著削弱上游TNFα 对食管癌细胞迁移和侵袭的促进作用（图6E）。

图6 TNFα-FOXC2-FA2H信号轴促进食管癌细胞浸润

（图源：Zhou, et.al.,STTT, 2022）

图7 TNFα-FOXC2-FA2H信号轴抑制下游神经酰胺合成进而促进肿瘤转移

图源：Zhou, et.al.,STTT, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望综上所述，该研究基于转录组和代谢组测序首次提出FA2H可以通过影响脂类代谢进而影响肿瘤转移，揭示了FA2H调控的Cer(d18:0/24:0) 和 Cer(d18:0/24:1)两种神经酰胺类分子作为抗转移药物的潜力。研究证实了TNFα-FOXC2-FA2H作为一种新的信号传导通路，通过抑制下游Cer(d18:0/24:0) 和Cer(d18:0/24:1)脂质分子的表达水平，促进肿瘤转移的全新机制（图7）。进一步研究将继续深入探索Cer(d18:0/24:0) 和Cer(d18:0/24:1)神经酰胺类分子调控食管癌转移的分子机制。由于食管癌转移伴随着多种肿瘤相关信号通路的改变（图1A），未来的研究会继续聚焦食管癌转移的复杂分子网络和调控机制，鉴定新的治疗靶点，为食管癌转移患者提供更多潜在的治疗策略。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01199-1

中国医学科学院肿瘤医院刘芝华教授和北京大学肿瘤医院吴楠教授为该研究的通讯作者。该研究受到国家重点研发计划，国家自然科学基金，中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目，中国博士后科学基金以及深圳市三名医学工程项目资助。

通讯作者：刘芝华教授

（照片提供自：刘芝华团队）

通讯作者简介（上下滑动阅读） 

国家杰出青年基金获得者，教育部特聘教授，国家高层次人才项目领军人才，教育部创新团队及科技部创新团队负责人，首批人社部新世纪“百千万人才工程”国家级人选，卫生部有突出贡献中青年专家，享受国务院政府特殊津贴。北京大学本科、博士，美国华盛顿州立大学博士后。主持重点研发计划慢病项目、常见多发病防治研究项目，国家自然科学基金重点项目及重点国际合作项目等。致力于通过多组学数据鉴定食管癌驱动基因，对食管癌进行精确分子分型，鉴定新型预后标志物和治疗靶点，发展新型治疗策略。在Cancer Cell, Cell Research, Advanced Materials, Advanced Science, PNAS等杂志发表通讯作者论文百余篇，被引用1万余次。研究成果获国家科技进步一等奖、中华医学科技一等奖和抗癌协会科技奖一等奖等。

研究组的主要研究方向是从遗传、表观遗传和肿瘤微环境协同调控的角度探讨肿瘤发生发展的分子机制，识别具有临床应用前景的分子分型标志物和新靶点，多层面构建肿瘤个体化精准诊疗的分子基础。主持了多项国家级及省部级课题，包括：国家973计划课题，国家863计划课题，国家重点研发计划项目，科技部创新团队，国家自然科学基金杰出青年基金项目、重点项目、重点国际合作项目、重大研究计划、面上项目、青年基金项目等，教育部创新团队，北京市自然科学基金，教育部高校博士点学科基金等。累计发表SCI学术论文130余篇，包括Cancer Cell，Cell Research, Advanced Materials, Advanced Science, PNAS, Cancer Research, Clinical Cancer Research, Cell Death & Differentiation, Cell Reports, Oncogene等肿瘤研究权威学术期刊。

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参考文献（上下滑动阅读）

[1] Bergers, G. & Fendt, S. M. The metabolism of cancer cells during metastasis. Nature reviews. Cancer 21, 162-180, doi:10.1038/s41568-020-00320-2 (2021).

[2] Faubert, B., Solmonson, A. & DeBerardinis, R. J. Metabolic reprogramming and cancer progression. Science 368, doi:10.1126/science.aaw5473 (2020).

[3] Jin, X. et al. A metastasis map of human cancer cell lines. Nature 588, 331-336, doi:10.1038/s41586-020-2969-2 (2020).

[4] Pruser, J. L. et al. The Monoacylglycerol Lipase Inhibitor JZL184 Inhibits Lung Cancer Cell Invasion and Metastasis via the CB1 Cannabinoid Receptor. Molecular cancer therapeutics 20, 787-802, doi:10.1158/1535-7163.MCT-20-0589 (2021).

[5] Nomura, D. K. et al. Monoacylglycerol lipase regulates a fatty acid network that promotes cancer pathogenesis. Cell 140, 49-61, doi:10.1016/j.cell.2009.11.027 (2010).

[6] Minn, A. J. et al. Genes that mediate breast cancer metastasis to lung. Nature 436, 518-524, doi:10.1038/nature03799 (2005).

[7] He, H. et al. Tape strips detect distinct immune and barrier profiles in atopic dermatitis and psoriasis. The Journal of allergy and clinical immunology 147, 199-212, doi:10.1016/j.jaci.2020.05.048 (2021).

[8] Guo, L., Zhang, X., Zhou, D., Okunade, A. L. & Su, X. Stereospecificity of fatty acid 2-hydroxylase and differential functions of 2-hydroxy fatty acid enantiomers. Journal of lipid research 53, 1327-1335, doi:10.1194/jlr.M025742 (2012)

本文完