Aging Cell︱程龙/曹诚/叶棋浓/陈薇解析老年新冠肺炎患者症状重的分子机制
责编︱王思珍，方以一
编辑︱杨彬薇
新冠肺炎的一个重要特征是老年患者症状重、病死率高，超过85%的死亡病例为65岁以上的老年患者。在整体水平上，基础疾病多、免疫系统功能衰退是导致老年患者症状重的重要原因，而在细胞和分子水平上，老年人的细胞是否对于新冠病毒更加易感还不清楚。ACE2是SARS-CoV-2进入细胞的主要受体，ACE2的序列、结构和表达谱决定了SARS-CoV-2感染的种属特异性和组织器官易感性。已有研究表明，新冠肺炎重症患者ACE2的表达水平高于对照人群[1]，提示ACE2的表达水平可能是影响患者症状和预后的重要因素。
端粒缩短、基因毒性理化刺激导致的DNA损伤会随着增龄逐渐累积，而DNA损伤修复能力随着衰老逐渐减退。因此，相比于年轻人，老年人的DNA损伤显著增多[2]。有研究显示新冠肺炎患者症状与端粒长度具有相关性，端粒越短，患者症状越重[3]。
2022年10月18日，军事医学研究院的程龙副研究员、曹诚研究员、叶棋浓研究员和陈薇研究员团队在Aging Cell期刊发表了题为“DNA damage contributes to age-associated differences in SARS-CoV-2 infection”的研究论文[4]，解析了老年新冠肺炎患者症状重的分子机制，并发现了多个候选药物。
在这项研究中，研究人员利用端粒缩短、表达SacI核酸内切酶以及多种理化刺激制造DNA损伤，发现DNA损伤的细胞和肠道类器官对于SARS-CoV-2以及SARS-CoV更加易感，而对于MERS-CoV的易感性没有显著改变，抑制DNA损伤反应（DDR）可以减少病毒入侵。由于SARS-CoV-2和SARS-CoV都以ACE2作为主要受体，研究人员进一步检测了DNA损伤对于ACE2表达水平的调节，发现DNA损伤在转录水平上调了ACE2的表达。利用RNA-seq鉴定到转录因子c-Jun介导的通路在DNA损伤后显著上调，进一步实验通过启动子分析和ChIP实验发现DNA损伤促进了c-Jun的磷酸化及结合ACE2启动子的能力。小鼠攻毒实验发现相比于对照小鼠，电离辐射（IR）处理后的小鼠体内病毒滴度更高，肺部损伤更加严重，而通过添加DDR抑制剂显著抑制了衰老小鼠体内的病毒滴度和组织损伤。在临床意义方面，研究人员收集了老年人（≥60岁）和年轻人（≤50岁）的健康肠道标本，发现DNA损伤标志物γH2AX和p-c-Jun、ACE2在老年人组织中的表达高于年轻人的组织，而且三者的表达具有相关性，此外，利用单细胞数据分析了人鼻腔黏膜上皮细胞中ACE2的表达情况，发现c-Jun介导的AP1通路在ACE2阳性细胞中显著富集。接下来，研究人员探讨了以DNA损伤作为靶点治疗新冠的可能性，发现具有促进DNA损伤修复功能的化合物烟酰胺（NMN）能够在细胞和小鼠水平显著抑制SARS-CoV-2的感染，降低感染小鼠的病毒滴度和肺部损伤，而抑制53BP1和Rad51介导的DNA损伤修复途径可以拮抗NMN的抗感染功能（图1）。
图1 DNA损伤促进SARS-CoV-2感染细胞
（图源：Jin, Rui. et al. Aging Cell, 2022）
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.13729
军事医学研究院的程龙副研究员、曹诚研究员、叶棋浓研究员和陈薇研究员是本论文的通讯作者，军事医学研究院的金蕊、张哲、李恩涛，首都师范大学的牛畅、武凤云，解放军总医院的周思欣和韩涛为论文的共同第一作者。研究工作得到了科技部重点研发计划和国家自然科学基金的资助。
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本文完