iScience︱任春娥/于振海/路超团队发现OTUB1去泛素化HSF1靶向子宫内膜异位症的新机制

撰文︱凌   溪

责编︱王思珍，方以一

编辑︱杨彬薇

子宫内膜异位症（EM）是一种慢性妇科炎症疾病，其特征是子宫内膜组织存在于子宫外，包括卵巢、韧带、腹膜表面和肠道[1]。EM与盆腔疼痛和不孕有关，影响5-10%的育龄妇女[2]。目前，子宫内膜异位症最常见的治疗方法是手术和药物治疗，但这些方法对许多患者无效，而且有很高的复发风险，造成身体和心理上的痛苦[3, 4]。因此，迫切需要找出子宫内膜异位症的原因并找到有效的治疗方法。

2022年10月13日，潍坊医学院任春娥教授/于振海教授/路超副主任医师在iScience上发表了题为“OTUB1-mediated HSF1 deubiquitination is critical for glycolysis and development of endometriosis”的研究。该研究揭示了OTUB1/HSF1轴作为治疗子宫内膜异位症的潜在目标的理论基础，初步探索了子宫内膜异位症发生发展的分子机制，为子宫内膜异位症的治疗提供新的思路和方法。（拓展阅读：任春娥/于振海/路超课题组最新研究进展，详见“岚翰生命科学”报道（点击阅读）：Cell Death Dis︱任春娥/于振海/路超团队发现子宫内膜异位症糖代谢异常的分子机制）

HSF1是热休克反应的重要调节因子，在子宫内膜异位症的发展中具有重要作用。为了进一步阐明维持HSF1蛋白稳定性的作用机制，研究人员对HSF1进行了质谱分析，并发现了其新的结合蛋白OTUB1。接着，研究人员继续探索这种相互作用的功能在子宫内膜异位症的调控作用，发现OTUB1通过去泛素化途径促进HSF1蛋白的稳定性（图1）。

图1  OTUB1通过泛素蛋白酶体途径促进HSF1蛋白的稳定性

（图源：Xi Ling, et al., iScience, 2022）

为了确定OTUB1在子宫内膜组织生长中的具体作用，研究人员改变了子宫内膜异位症细胞中OTUB1的表达来观察细胞生物学行为的变化。当OTUB1被敲除时，子宫内膜异位症细胞的生长、迁移和侵袭都被抑制。研究人员接着测试了EM细胞中改变OTUB1表达后的葡萄糖消耗和乳酸生成情况。当OTUB1过表达时，EM细胞中的葡萄糖消耗和乳酸产生增加，而OTUB1敲除后EM细胞的糖酵解显著降低（图2A-D）。此外，该研究的数据表明，HSF1是OTUB1介导的有氧糖酵解所必需的（图2E-F）。接着，研究人员使用海马生物科学通量分析仪进一步测试了OTUB1改变时EM细胞的糖酵解速率，获得了与上述相同的结果（图2G-H）。因此，OTUB1促进了子宫内膜异位症细胞的糖酵解（图2）。

图2 OTUB1促进了子宫内膜异位症细胞的糖酵解。

（图源：Xi Ling, et al., iScience, 2022）

为了研究OTUB1对体内子宫内膜异位症发展的影响，研究人员利用OTUB1基因敲除小鼠建立了子宫内膜异位症模型（图3A）。结果显示，实验组小鼠的子宫内膜异位症组织的体积明显小于对照组（图3B）。接下来，研究人员统计了实验组和对照组中所有子宫内膜组织的重量和体积。数据表明，实验组的子宫内膜组织的生长受到了抑制（图3C-D）。因此，敲除OTUB1可以抑制体内子宫内膜异位症的发展。

图3 敲除OTUB1抑制体内子宫内膜异位症的发展。

（图源：Xi Ling, et al., iScience, 2022）

图4 EM中OTUB1去泛素化HSF1促进EM发生的分子机制

（图源：Xi Ling, et al., iScience, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望综上所述，该研究确定了OTUB1和HSF1之间的相互作用。OTUB1通过去泛素化促进了HSF1的蛋白稳定性，并延长了其半衰期（图4）。此外，OTUB1促进了HSF1的转录活性。在这项研究中，OTUB1增强了子宫内膜异位症细胞的增殖、迁移和侵袭，并促进了子宫内膜异位症细胞的上皮-间充质转化（图4）。同时，OTUB1促进子宫内膜异位症细胞的糖酵解。此外，研究人员利用OTUB1基因敲除小鼠建立了子宫内膜异位症模型，并证实OTUB1的缺失抑制了子宫内膜异位症组织的生长（图4）。因此，OTUB1可能作为一种新的生物标志物，为治疗子宫内膜异位症提供新的思路和方法。此外，OTUB1作为一种去泛素化酶在子宫内膜异位症中作用于其他底物的功能仍然是未知的，还需要更多的工作来探索OTUB1在子宫内膜异位症发展机制中的其他作用。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004222016352

通讯作者：任春娥（左），于振海（中），路超（右）

（照片提供自：任春娥/于振海/路超团队）

通讯作者简介（上下滑动阅读） 

任春娥，潍坊医学院三级教授、主任医师、硕士研究生导师。白求恩式好医生、全国“五一劳动奖章”获得者、全国卫生系统先进个人。国家人类辅助生殖技术管理专委会委员，兼任中国妇幼健康研究生殖内分泌学专委会常务委员；中国医师协会生殖医学专委会委员；中国医疗保健国际交流促进会常务委员；中国优生科学会生殖医学与生殖伦理学分会常务委员；山东省研究型医院管理协会副理事长；山东省名医联盟常务委员；山东省妇幼保健协会理事会常务理事；山东省医院品质管理联盟生殖医学专委会副主任委员；山东省医学伦理学学会生殖医学伦理学分会副会长；山东省医师协会理事；山东省医学会生殖医学分会副主任委员；山东省中西医结合学会生殖医学专委会委员；山东省免疫学会生殖免疫学专委会副主任委员；潍坊市医学会生殖医学专委会主任委员；潍坊市医师协会生殖医学医师分会主任委员；潍坊市生殖医学专业质量控制中心主任等。主要研究领域：不孕症的病因诊断及治疗；生殖内分泌疾病；人类辅助生殖技术（人工授精、体外受精-胚胎移植及其衍生技术）；复发性流产的病因诊断及治疗。

于振海，潍坊医学院教授，硕士研究生导师，美国斯坦福大学博士后，泰山学者青年专家、山东省优秀青年基金获得者、潍坊市有突出贡献中青年专家。主要从事蛋白质翻译后修饰的基础研究，特别是对于子宫内膜异位症和多囊卵巢的分子机制研究。获得山东省高校科研成果奖二等奖一项，先后主持国家自然科学基金2项，山东省自然科学基金1项，为解决国内蛋白质翻译后修饰研究的卡脖子问题做出了贡献。研究成果目前已在Cancer research、Cell Death Differ、Cell Death & Disease、Oncogene、Theranostics、Clinical and Translational Medicine、Molecualr oncology等杂志上发表。

路超，潍坊医学院附属医院副主任医师，硕士研究生导师，山东省高等学校青创科技计划“生殖代谢研究创新团队”带头人，齐鲁卫生与健康杰出青年人才，山东省研究型医院协会生殖医学分会常务委员。研究方向：糖代谢、蛋白质翻译后修饰的分子机制研究，主持国家自然科学基金1项，山东省高等学校青创科技计划创新团队1项，山东省医药卫生科技发展计划项目1项；研究成果目前已在Clinical and Translational Medicine、 Cell Death Differ、Cell Death & Disease、Cancer Research等杂志上发表。

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参考文献（上下滑动阅读） 1. Zondervan KT, Becker CM, Koga K, Missmer SA, Taylor RN, Vigano P. Endometriosis. Nat Rev Dis Primers. 2018;4(1):9.

2. Taylor HS, Kotlyar AM, Flores VA. Endometriosis is a chronic systemic disease: clinical challenges and novel innovations. Lancet. 2021;397(10276):839-52.

3. Chen Z, Gan J, Wei Z, Zhang M, Du Y, Xu C,et al. The Emerging Role of PRMT6 in Cancer. Front Oncol. 2022;12:841381.

4. Murakami M, Osuka S, Muraoka A, Hayashi S, Bayasula, Kasahara Y, et al. Effectiveness of NLRP3 Inhibitor as a Non-Hormonal Treatment for ovarian endometriosis. Reprod Biol Endocrinol. 2022;20(1):58.

本文完