Nat Commun︱苏文如/郑颖丰/柳夏林团队提出PIM1激酶可能是葡萄膜炎的发病关键因子及潜在的治疗新靶点
责编︱王思珍，方以一
编辑︱杨彬薇
葡萄膜炎（uveitis）是一种涉及睫状体、玻璃体、脉络膜和视网膜的自身免疫性眼病[1]，是导致失明的主要原因，其特征是反复发生眼内炎症[2]。葡萄膜炎也是一种中枢神经系统（CNS）自身免疫性疾病，由于CNS的相对免疫特权，它不同于其他器官或组织的自身免疫性疾病[3, 4]。目前，由于发病机制不明，葡萄膜炎的治疗仍面临挑战。因此，深入解析葡萄膜炎的免疫动力学机制，有望为进一步阐明葡萄膜炎的发病机制和潜在的治疗靶点，以开发针对葡萄膜炎的特异性、安全和有效的治疗方案。
各种免疫细胞的异常是葡萄膜炎中自身免疫破坏的关键因素[5, 6]。其中，Th17细胞主导EAU发病机制。自身反应性Th17细胞的转移可在幼稚小鼠中诱导EAU[7]。此外，越来越多的证据支持B细胞在EAU中的疾病促进作用[8]。然而，缺乏对CD4+T细胞和B细胞的调节及与葡萄膜炎进展相关的变化的清晰描述。
中山大学中山眼科中心苏文如教授团队一直聚焦于葡萄膜炎等各种眼免疫性疾病的免疫学机制和临床转化研究，其系列研究成果极大推动了葡萄膜炎及自身免疫性疾病领域进展。基于在眼免疫学和单细胞领域的系统性研究成果，2022年10月4日，中山大学中山眼科中心的苏文如教授、郑颖丰教授、柳夏林教授合作开展研究，作为共同通讯作者在Nature子刊Nature Communications（IF:17.694）上发表了题为“Multicellular immune dynamics implicate PIM1 as a potential therapeutic target for uveitis”的研究论文，作者构建了葡萄膜炎动态免疫细胞图谱，提示PIM1可能是葡萄膜炎——色素膜-脑膜炎综合征（Vogt-Koyanagi-Harada disease）——的潜在治疗靶点。（拓展阅读： 苏文如课题组最新研究进展，详见“岚翰模式科学”报道（点击阅读）：Cell Rep Med︱苏文如/王祥珪团队揭示甲状腺相关眼病眼眶组织单细胞水平免疫微环境；Fundamental Research︱苏文如/王祥珪团队揭示人类怀孕过程中外周血免疫单细胞水平动态变化；STAR Protocols︱苏文如/郑颖丰团队发表基于高维质谱流式的人类血液免疫细胞功能分析的实验方案）
在这项工作中，在不同时间点（第0、7、14和21天）从实验性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）小鼠的CDLNs构建了一个全面的免疫细胞单细胞图谱，描绘了随着疾病进展免疫细胞组成和基因表达的变化（图1）。特别是，单细胞数据表明PIM1在EAU期间优先在Th17细胞、Th1细胞、Treg细胞和浆细胞（PC）中上调。抑制PIM1可减少Th17/Treg细胞和PC分化的不平衡，抑制PIM1会降低Th17的致病性。此外，在人葡萄膜炎患者中，CD4+ T细胞和浆细胞中PIM1的同样是上调的，抑制PIM1会减少患者外周血CD4+ T和B细胞的扩张。这些证据表明，靶向PIM1激酶可能是葡萄膜炎的一种新的潜在疗法。
图1 研究设计和多个时间点的EAU scRNA-seq分析。
（图源：Li H, et al., Nat Commun. 2022）
相比于正常小鼠，对照组小鼠和EAU小鼠发生了相似的改变（炎症基因的升高，炎症相关通路的富集），但是EAU小鼠的反应更为剧烈。为了探索EAU中独有的上调基因，该研究排除了对照组与正常组比较中发现的上调的DEG，并构建了不同时间点的维恩图，从中发现了特异性上调并跟免疫调节相关的基因PIM1（图1）。
图2 文章模式图。PIM1可能通过pAKT/pFOXO1调控Th17/Treg平衡，从而参与EAU的发生发展。同时， PIM1可能通过调控PC分化来参与葡萄膜炎
（图源：Li H, et al., Nat Commun. 2022）
综上所述，这项工作从多个时间点出发分析了实验性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）小鼠发病过程中的改变，扩展了我们对于葡萄膜炎免疫微环境的认识，加深了人们对葡萄膜炎病理变化过程中复杂免疫机制的理解。研究者首次发现了PIM1可能通过pAKT/pFOXO1调控Th17/Treg平衡，从而参与EAU的发生发展。同时，研究者还提出了B细胞是参与葡萄膜炎的重要细胞之一。PIM1可能通过调控PC分化来参与葡萄膜炎。但是由于缺乏相对应的删除PC的技术，导致PC作为B细胞中分泌功能性抗体的一类，其是否直接参与葡萄膜炎尚没有明确的结论。即使如此，这些结果也在一定程度上提示了PIM1可能是葡萄膜炎的重要调控因子之一，其可能成为潜在的治疗靶点。这些发现，为进一步探索葡萄膜炎疾病的新机制提供了新的见解。同时，为葡萄膜炎的治疗提供了新的治疗靶点。除此之外，这项研究开拓了疾病研究的新模式，疾病的发生是一个漫长的过程，某个时间点下的状态不能代表疾病的全部，我们需要对疾病的发生进行动态的分析，而不是单一的分析。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-33502-7
中山大学中山眼科中心苏文如教授、郑颖丰教授、柳夏林教授为共同通讯作者。中山大学中山眼科中心博士研究生李贺、硕士研究生谢利辉、朱蕾、李钊淮、王榕为共同第一作者。中山大学中山眼科中心、眼科学国家重点实验室为第一单位，该项目研究得到国家自然科学基金优秀青年项目的支持。
通讯作者：吴再生
（照片提供自：吴再生团队）
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1. Wildner, G. & Diedrichs-Möhring, M. Resolution of uveitis. Semin Immunopathol. 41, 727–736 (2019).
2. Zeboulon, N., Dougados, M. & Gossec, L. Prevalence and characteristics of uveitis in the spondyloarthropathies: a systematic literature review. Ann. Rheum. Dis. 67, 955–959 (2008).
3. Muldoon, L. L. et al. Immunologic privilege in the central nervous system and the blood-brain barrier. J. Cereb. Blood Flow.Metab. 33, 13–21 (2013).
4. Chong, W. P. et al. IL-27p28 inhibits central nervous system autoimmunity by concurrently antagonizing Th1 and Th17 responses. J. Autoimmun. 50, 12–22 (2014).
5. Direskeneli, H., Fujita, H. & Akdis, C. A. Regulation of TH17 and regulatory T cells in patients with Behçet disease. J. Allergy Clin. Immunol. 128, 665–666 (2011).
6. Wang, W. et al. Type I interferon therapy limits CNS autoimmunity by inhibiting CXCR3-mediated trafficking of pathogenic effector T cells. Cell Rep. 28, 486–497.e4 (2019).
7. Chong,W. P. et al. The cytokine IL-17A limits Th17 pathogenicity via a negative feedback loop driven by autocrine induction of IL-24. Immunity 53, 384–397.e385 (2020).
8. Zhu, L., Chen, B. & Su, W. A review of the various roles and participation levels of B-cells in non-infectious uveitis. Front Immunol. 12, 676046 (2021).
本文完