J Transl Med︱韩新巍团队研究发现CalliSpheres®载利多卡因微球可用于有效控制栓塞后疼痛并发症的发生

撰文︱田  川，赵亚楠，韩新巍

责编︱王思珍，方以一

编辑︱杨彬薇

经导管动脉栓塞术（transcatheter arterial embolization，TAE）已经成为公认的中期肝癌的标准治疗方法，以及非手术切除或无肝移植适应症的早期肝细胞癌患者的首选疗法之一[1]。疼痛是TAE常见的并发症，会对患者的生活质量、治疗预后以及住院周期费用等产生负面影响[2]。尽管常规口服非甾体抗炎药或阿片类药物可缓解疼痛，但两类药物的副作用常导致镇痛治疗失败，如消化道出血、肝损伤和药物成瘾[3]。因此，预防术后疼痛对TAE治疗肝癌具有重要的临床意义。

2022年10月11日，郑州大学第一附属医院韩新巍教授团队在Journal of Translational Medicine上发表了题为“One‑step fabrication of lidocaine/CalliSpheres® composites for painless transcatheter arterial embolization”的研究。该研究采用“一步法”构建装载利多卡因的CalliSpheres®，基于扫描电镜、CCK8和溶血实验等对CalliSpheres®载利多卡因微球进行体外表征，采用足底炎症模型和VX2荷瘤模型进一步评估该微球在体内的应用潜力，研究表明该微球具有较好的载药和释药能力、细胞相容性和血液相容性、以及抗炎和抗肿瘤作用，为CalliSpheres®载利多卡因微球的临床转化提供理论依据。

利多卡因属酰胺类药物，相较于非甾体抗炎药或阿片类药物，具有起效快、副作用少、无成瘾性的优势[4]。研究显示TAE期间经导管动脉予以利多卡因具有短时镇痛效应，但受血流冲刷和稀释的作用，导致利多卡因局部浓度不足影响疼痛预防效果[5]。CalliSpheres®大小均一、载药稳定、持久释药，作为优质国产载药微球广泛应用于临床[6]。研究者通过体外表征证明，CalliSpheres®可实现载利多卡因的快速载药和体外缓释。

以L929细胞为模型细胞，通过体外细胞实验评价CalliSpheres®载利多卡因微球（CB/Lid）的生物相容性和抗炎活性（图1）。活/死染色试验和CCK-8的结果显示，经CB/Lid处理的细胞相对活度大于80%，符合美国食品和药物管理局要求的，证明CB/Lid具有较好的细胞相容性（图1a-d）。CB/Lid符合ASTM F756-2000 材料的溶血特性评定标准规程规定（溶血率≤5%），具有良好的血液相容性（图1e）[7]。L929细胞炎症模型结果显示，CB/Lid可显著下调IL-6和促进IL-10的表达（图1f-h）。综上所述，CB/Lid生物相容性好，满足生物材料的一般要求，其炎症调节作用使其具有预防TAE后疼痛的潜力。

图1 CalliSpheres®载利多卡因微球的生物相容性和抗炎活性

（图源：Chuan T, et al., J Transl Med, 2022）

该研究构建小鼠足痛模型，进一步探索CB/Lid体内的抗炎镇痛效果（图 2a）。与对照组和未载药（CB/Lid-0）组相比，载药（CB/Lid-5和CB/Lid-10）组小鼠足跖肿胀显著减轻，且小鼠热痛阈显著提高（图2b-d）。经组织切片HE染色，对照组和未载药组小鼠足跖炎症明显，伴有炎症细胞浸润，而载药组炎症程度显著较低（图2e）。随后研究者进一步验证发现CB/Lid可通过调节IL-6和IL-10的表达，以及降低钠离子通道1.7（Nav1.7）的表达，从而减轻炎症反应和提高小鼠热痛阈值。

图2  CalliSpheres®载利多卡因微球在体内的抗炎镇痛作用

（图源：Chuan T, et al., J Transl Med, 2022）

小鼠足跖炎症模型有一定局限性，因此研究者构建兔VX2肝肿瘤模型进一步探究CB/Lid预防TAE后疼痛的效果（图 3a-c）。经TAE后，VX2肝肿瘤得到控制，其中CB/Lid-10组肿瘤控制效果显著（图 3d）。CB/Lid-10组实验兔疼痛症状得到改善，主要表现为TAE后一周内CB/Lid-10组实验兔食欲和体重变化显著优于CB/Lid-0组。该模型免疫组化结果与小鼠炎症模型结果相互佐证。以上数据证明，CB/Lid通过缓释利多卡因维持局部药物浓度，进而抑制Nav1.7表达提高疼痛阈，同时通过抑制促炎因子和调节炎症抑制因子表达改善局部组织炎症缓解组织肿胀程度，达到预防TAE后疼痛的效果。

图3  CalliSpheres®载利多卡因微球抑制VX2肝肿瘤

（图源：Chuan T, et al., J Transl Med, 2022）

图4 CalliSpheres®载利多卡因微球的自主装示意图和无痛TAE机制

（图源：Chuan T, et al., J Transl Med, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，本文利用CalliSpheres®载药微球的静电吸附效应制备了一系列负载利多卡因的CalliSpheres®复合微球（图 4）。制备的微球（CB/Lid）具有良好的载药率（28.16 ~ 49.36%）、包埋率（84.48 ~ 98.73%），并具有近12 h的药物缓释能力。CB/Lid-n具有较好的细胞相容性和血液相容性，满足生物医用器械的一般要求。CB/Lid还可以改善卡拉胶诱导的体内外炎症微环境，通过阻断疼痛信号的产生和感知来缓解内源性疼痛。CB/Lid-10首次应用于VX2荷瘤模型的无痛TAE治疗，与全身给药相比，CB/Lid-10在延长起效时间和减少不良反应方面具有明显优势。本研究对商业医疗试剂、器械的功能改造具有重要意义。由于本研究结论主要基于细胞/动物实验，其向临床转化的安全性、有效性证据尚不充分，未来仍需要充足的临床证据予以支持。

原文链接：https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-022-03653-8

第一作者：田川（左），通讯作者：赵亚楠（中）、韩新巍（右）

（照片提供自：郑州大学第一附属医院韩新巍团队）

作者简介（上下滑动阅读） 

第一作者

田川，放射影像学，博士在读，硕士毕业于郑州大学第一附属医院（导师：韩新巍教授），博士就读于青岛大学附属医院（导师：胡效坤教授）。研究方向包括：生物相容性气道覆膜支架，放疗增敏剂，肿瘤动脉栓塞剂以及多功能促皮肤修复敷料的研发与应用。以第一作者/共同一作在Bioactive Materials，J. Transl. Med.等杂志发表sci论文5篇，其余参与发表sci论文6篇，参与编写专业著作1部。

通讯作者

赵亚楠，郑州大学第一附属医院放射介入科博士后。研究工作主要涉及水凝胶、纳米纤维、微球、多孔海绵支架等生物医用高分子材料的制备和化学改性，及其在介入支架、栓塞、皮肤修复等领域中的应用，为先进生物材料的临床转化奠定基础。承担省级项目1项，在Bioactive Materials，Lab chip，J. Transl. Med.等杂志发表SCI论文30余篇，发明专利5项，参与编写专业著作2部。

韩新巍，二级教授，博士生导师，中原学者，郑州大学第一附属医院放射介入科主任，河南省介入放射学重点实验室主任。从事影像诊断和介入放射学近30年，发明10余项介入新技术，开发10余个自主知识产权的介入新器械，攻克多项世界医学难题，是系列韩新巍式内支架的发明人。承担国家863项目1项，主持省部级科研攻关项目10余项。发表研究论文600余篇，其中SCI收录论文277篇，以通讯作者身份在European Heart Journal、Molecular Cancer、Circulation、Bioactive Materials和Nature Communacations等知名期刊发表SCI文章200余篇。担任Frontiers in Immunology，《介入放射学杂志》、《影像诊断与介入放射学杂志》、《中国介入影像与治疗学杂志》等杂志主编或编委。专业国际学术论文影响力中国排名前10。取得国家专利100余项，实现产品转化10余项。主编出版介入医学专著16部，其中英文专著《Airwaystenting in interventional radiology》，由全球最大科技出版社Springer（斯普林格）出版。获得中华医学科技奖三等奖，中国抗癌协会科技奖三等奖1项，军队科技进步奖，省部级科技进步奖一等奖2项，省部级科技进步奖二等奖4项，省部级科技进步奖三等奖4项，河南省医学科学技术普及奖一等奖1项。2021-2022入围国际前10万顶尖科学家。

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参考文献（上下滑动阅读） 

[1] Liu B, Zhang Y, Chen H, Li W, Tsochatzis E. The combination of transcatheter arterial chemoembolisation (TACE) and thermal ablation versus TACE alone for hepatocellular carcinoma. Cochrane Database Syst Rev. 2022 Jan 4;1(1):CD013345.

[2] S.J. Wigmore, D.N. Redhead, B.N.J. Thomson, E.J. Currie, R.W. Parks, K.K. Madhavan, O.J. Garden, Postchemoembolisation syndrome--tumour necrosis or hepatocyte injury?, Br J Cancer 89(8) (2003) 1423-1427.

[3] I.T. Manyonda, E. Sinthamoney, H. Lotfallah, A.-M. Belli, Uterine artery embolisation for symptomatic fibroids: clinical results in 400 women with imaging follow up, BJOG 110(12) (2003) 1139.

[4] L. Yang, X.M. Zhang, X.P. Zhou, W. Tang, Y.S. Guan, Z.H. Zhai, G.L. Dong, Correlation between tumor perfusion and lipiodol deposition in hepatocellular carcinoma after transarterial chemoembolization, J Vasc Interv Radiol 21(12) (2010) 1841-1846.

[5] T. Katsumori, H. Miura, T. Yoshikawa, S. Seri, Y. Kotera, A. Asato, Intra-Arterial Lidocaine Administration for Anesthesia after Uterine Artery Embolization with Trisacryl Gelatin Microspheres for Leiomyoma, J Vasc Interv Radiol 31(1) (2020) 114-120.

[6] T. Zhou, S. Chen, H. Wang, S. Weng, G. Zhou, Y. Zhang, C. Nie, T. Zhu, B. Wang, Z. Yu, L. Jing, F. Chen, J. Sun, Safety and efficacy of drug-eluting bead transarterial chemoembolization with CalliSpheress® microsphere for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus: a preliminary study, Journal of Cancer 12(15) (2021) 4522-4529.

[7] Cao SJ, Xu G, Li QJ, Zhang SK, Yang YF, Chen JD. Double crosslinking chitosan sponge with antibacterial and hemostatic properties for accelerating  wound repair. Compos Part B-Eng. 2022;234:11.

本文完