Biophys J︱徐光魁教授课题组揭示细胞皮层非线性幂律松弛的网络动力学

撰文︱李劭恒，徐光魁

责编︱王思珍，方以一

编辑︱杨彬薇

细胞的力学行为主要由细胞骨架主导，它是一类由纤维和交联组成的动态高分子网络。有趣的是，尽管具有复杂的细胞骨架结构，大量实验表明不同类型的细胞具有普遍的力学行为[1]。例如，细胞的蠕变和松弛响应与时间呈幂律关系；复模量与加载频率呈幂律关系；细胞刚度随外力和预应力增加，蠕变时的幂律指数随外力增加而随预应力减小，载荷撤去后细胞的变形以时间的幂律形式恢复，残余的塑性变形与总变形量成正比等。这些普遍的幂律响应与细胞类型、细胞状态或测量方法等无关，表明其背后存在统一的细观机制。为了理解细胞的上述力学行为，不同学者提出了的诸多细观模型，但均无法完整地预测这些实验现象。特别值得一提的是， Sollich和同事注意到泡沫、乳剂、胶体悬浮液、牙膏、油漆等一大类材料也都具有幂律流变现象，其共同特征在于，系统需要跨越远大于热运动能量的随机能垒来发生变形。他们提出软玻璃流变模型来描述这一动力学过程，成功解释了幂律流变的细观机制[2]。然而，该模型无法解释细胞的其它一些力学行为，如应力硬化、幂律指数的变化等。

近日，西安交通大学的徐光魁教授课题组在Biophysical Journal上发表了题为“Network Dynamics of the Nonlinear Power-law Relaxation of Cell Cortex”的文章，从分子尺度揭示了网络动力学如何导致细胞皮层骨架的非线性幂律松弛响应，自洽地解释了实验中发现的应力硬化、幂律松弛、幂律指数随加载应变及交联密度减小等现象。

该模型将细胞皮层简化为刚性微丝和弹性交联组成的网络，其中交联的结合能服从指数分布（图1）。这种随机性来源于真实细胞皮层中呈指数分布的柔性微丝长度[3]。由于越短的微丝具有越大的刚度，在相同的整体应变作用下，与其相连的交联会受到越大的力从而解离越快。首先，基于统计力学，通过解析的理论分析，研究人员指出较短的微丝长度和较小的交联结合能对解离速率具有等效影响，因此可以将前者的随机性转化为后者。之后，研究人员通过Monte Carlo模拟获得网络的平衡构型，通过Gillespie算法模拟分子的随机解离。

图1  细胞皮层的网络动力学模型

（图源：Li, et al., Biophys J, 2022）

在应变加载的瞬时，网络的切线模量正比于应力的0.5次方（图2）。该结果与实验中微丝网络的应力硬化一致[4]。理论分析表明，网络硬化的幂律指数介于0.5和1.5之间，其值与微丝和交联刚度的相对大小有关。当交联远比微丝硬时，微丝被铰接，其熵弹性占主导，幂律指数等于1.5；而当微丝远比交联硬时，分子链转动的几何非线性占主导，幂律指数等于0.5，即该模型的结果。

图2  幂律硬化

（图源：Li, et al., Biophys J, 2022）

随着时间推移，网络的应力以幂律形式衰减（图3）。该结果与实验中单个细胞或上皮细胞单层的应力松弛一致[5]。理论分析表明，这种幂律特征来源于网络的无序性，即结合能的指数分布。对于一维网络的情形，幂律指数应为常数0.2，而对于真实网络，由于几何效应的存在，幂律指数可能受到加载应变和交联密度的调控。

图3  不同加载应变下的幂律松弛

（图源：Li, et al., Biophys J, 2022）

当加载应变较小时，幂律指数可增加到0.6左右（图3）。实验中对于细胞应力松弛的测量主要集中在大应变范围，但软胶体玻璃的应力松弛中有观察到类似的指数变化[6]。这是由于此时交联的取向分布较为均匀，大量垂直于拉伸方向的分子无法承受剪力，导致网络趋向于流体。而当应变较大时，由于交联趋向于与拉伸方向平行，因此网络趋向于固体，同时也趋向于一维系统。

当交联密度较小时，幂律指数可增加到0.6左右（图4）。该结果与实验中对中间丝网络应力松弛的测量一致[7]。这是由于，此时网络中分子链较长且趋向于串联，其上一个分子的解离就会使整个链的力被释放，导致应力松弛的幂律指数更大。而当交联密度较大时，链接一对微丝的并联分子链冗余更多，因此应力松弛变慢，同时网络趋向一维并联情形。

图4  不同交联密度下的幂律松弛

（图源：Li, et al., Biophys J, 2022）

图5  细胞皮层的网络动力学模型及主要结果

（图源：Li, et al.,Biophys J, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

通过将软玻璃动力学和网络结构自洽地整合在一起，该研究为细胞皮层的非线性幂律松弛提供了统一的细观解释（图5）。与近期提出的细胞结构模型相呼应，后者通过微管-微丝多级结构的宏观自相似性解释了细胞的幂律流变[8，9]，而本研究通过皮层网络的无序性和几何效应揭示了幂律松弛的分子机制。它们都将进一步加深人们从不同尺度对细胞力学行为的理解。在此基础上，研究人员将进一步探索细胞蠕变和塑性等过程的力学机制，讨论诸如肌球蛋白收缩力等因素的影响，为生命科学和医学中的相关问题提供理论指导。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.bpj.2022.09.035

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参考文献（上下滑动阅读） 

[1] Kollmannsberger, P., and B. Fabry. 2011. Linear and Nonlinear Rheology of Living Cells. Annu. Rev. Mater. Res. 41:75-97.

[2] Sollich, P., F. Lequeux, P. Hébraud, and M. E. Cates. 1997. Rheology of Soft Glassy Materials. Phys. Rev. Lett. 78:2020-2023.

[3] Fritzsche, M., C. Erlenkamper, E. Moeendarbary, G. Charras, and K. Kruse. 2016. Actin kinetics shapes cortical network structure and mechanics. Sci. Adv. 2:e1501337.

[4] Tharmann, R., M. M. Claessens, and A. R. Bausch. 2007. Viscoelasticity of isotropically cross-linked actin networks. Phys. Rev. Lett. 98:088103.

[5] Khalilgharibi, N., J. Fouchard, N. Asadipour, R. Barrientos, M. Duda, A. Bonfanti, A. Yonis, A. Harris, P. Mosaffa, Y. Fujita, A. Kabla, Y. Mao, B. Baum, J. J. Munoz, M. Miodownik, and G. Charras. 2019. Stress relaxation in epithelial monolayers is controlled by the actomyosin cortex. Nat. Phys. 15:839-847.

[6] Agarwal, P., and L. A. Archer. 2011. Strain-accelerated dynamics of soft colloidal glasses. Phys. Rev. E. 83:041402.

[7] Hu, J., Y. Li, Y. Hao, T. Zheng, S. K. Gupta, G. A. Parada, H. Wu, S. Lin, S. Wang, X. Zhao, R. D. Goldman, S. Cai, and M. Guo. 2019. High stretchability, strength, and toughness of living cells enabled by hyperelastic vimentin intermediate filaments. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 116:17175-17180.

[8] Hang, J. T., Y. Kang, G. K. Xu, and H. Gao. 2021. A hierarchical cellular structural model to unravel the universal power-law rheological behavior of living cells. Nat. Commun. 12:6067.

[9] Hang, J. T., G. K. Xu, and H. Gao. 2022. Frequency-dependent transition in power-law rheological behavior of living cells. Sci. Adv. 8:eabn6093.

本文完