Adv Sci︱张坤/刘军杰团队开发一种粒子内双散射声遗传学增敏剂用于增强ICB和CAR-T疗法实体瘤治疗
撰文︱张 坤责编︱方以一，王思珍编辑︱杨彬薇
继免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade，ICB）治疗后，用嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）基因工程的过继性T细胞已成为一种很有前途的免疫治疗方法[1]。尽管CAR-T免疫治疗日益受到重视，但它仅对血液系统恶性肿瘤有效；此外，在许多临床病例中，实体瘤被证明对CAR-T免疫治疗无效[2,3]，患者没有得到明显的反应和临床益处[4]。类似ICB治疗，令人失望的结果可以归因于T细胞和CAR-T细胞的低转运效率和非持久性，这是复杂的免疫抑制肿瘤微环境（immunosuppressive tumor microenvironment，ITM）、T细胞不足和浸润不良造成的。因此解决上述问题对于突破实体瘤的免疫抑制禁区至关重要。
近期，上海交通大学医学院张坤团队与广西医科大学刘军杰、罗涛团队在Advanced Sciences上发表“Intraparticle Double-Scattering-Decoded Sonogenetics for Augmenting Immune Checkpoint Blockade and CAR-T Therapy”的研究论文，报道了一种粒子内双散射解码的声波发生技术来重塑ITM和血管稳态，允许血管正常化和CAR-T或效应性T细胞浸润，以成功实施CAR-T免疫治疗和ICB治疗实体瘤。
研究团队首先构建了一种具有颗粒内二次散射特性的含氟振荡型介孔有机二氧化硅纳米颗粒（Fluorinated rattle-type mesoporous organosilica nanoparticles，FRMONs），与空心颗粒或只有一个散射界面的固体相比，FRMON具有更高的超声利用效率（图1）。
图1 合成和颗粒内-双散射测试
（图源：Wang D, et al., Adv Sci, 2022）
研究人员在FRMON中共载吲哚青绿（ICG）和磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE5i），在ICG介导的声动力学过程中，产生了更多的活性氧（ROS）。除了直接杀伤肿瘤细胞和促进免疫原性细胞死亡（ICD）外，ROS有望通过免疫抑制的M2型巨噬细胞极化为抗肿瘤的M1型巨噬细胞和减少促肿瘤细胞因子的分泌来重塑ITM，包裹的PDE5i可以产生NO来重塑血管基因表型，从而诱导血管正常化（图2）。
图2 使用此类声免疫工程纳米结构进行体外测试
（图源：Wang D, et al., Adv Sci, 2022）
经过一系列系统性研究结果证实，在ICG/PDE5i@FRMON中，这种颗粒内双散射解码的声遗传学重新激活了耗竭的免疫反应，提高了免疫效力，重塑了ITM，促进了血管正常化，开放了渗透屏障，并诱导了内源性肿瘤特异性CD8(+)T细胞的涌入。间接验证了ICD和ICB免疫治疗成功的逆转ITM、血管动态平衡重塑和系统免疫反应激活，确保了工程化CAR-T细胞的大量复制，从而对NSG小鼠体内的实体瘤实施了持续的CAR-T免疫治疗。总之，在这种声免疫工程纳米平台中粒子内双散射编码的声调制增敏剂解决了CAR-T免疫治疗和ICB的三个瓶颈，从而成为实施CAR-T和ICB针对实体瘤免疫治疗的可行方法（图3）。
图3 颗粒内双散射解码超声遗传学增强免疫检查点阻断疗法（ICB）的设计原理
（图源：Wang D, et al., Adv Sci, 2022）
尽管取得了一定成效，但针对乏氧、血管密度低的实体肿瘤治疗，增强免疫细胞的浸润性仍是一主要障碍，仍需进一步探索。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202203106
通讯作者：张坤教授
（照片提供自：同济大学张坤团队）
张坤，同济大学青年百人（A类）研究员、博导。目前担任同济大学附属第十人民医院中心实验室副主任（主持工作）/超声医学研究所常务副所长。获国家优青、上海市青年拔尖人才、重庆巴渝学者讲座教授、上海市人才发展资金、上海市青年科技启明星、上海市卫计委“新优青”等人才计划，曾获2018教育部自然科学奖一等奖、2021年华夏医学科技奖二等奖等奖励。以第一或通讯作者在Fundamental Research、Advanced Materials、Matter、Nature Communications、Coordination Chemistry Reviews等发表SCI论文50余篇，担任Exploration、iRadiology等多个杂志的编委、客座编辑。目前从事多学科交叉研究，肿瘤免疫学、基因编辑、纳米医学、分子探针、超声诊疗学、再生医学（骨、尿道等）、可穿戴电子设备、神经等脑疾病的诊断和干预以及其他一些多学科交叉研究。
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本文完