PNAS︱曹义海院士团队通过调节“守门员”制造超级大棕色脂肪
撰文︱吴洁瑜
责编︱王思珍，方以一
编辑︱杨彬薇
棕色脂肪组织（Brown adipose tissue，BAT）重量约占新生儿体重的 5%左右，其主要位于背部、脊柱上半部和肩部[1]。其主要作用是通过非震颤产热（NST）为新生儿保持体温。随着年龄的增长，BAT在人体内占比逐渐减小[1]。最近有研究使用 18-氟右旋葡萄糖（18FDG）成像分析的人体发现，BAT的总体积远大于通常估计的50到150 mL，这表明 BAT 在总能量消耗中的贡献相当大[2]。其他研究发现，成年人BAT及其与肥胖和2型糖尿病（T2DM）的反向相关性，因此通过增强BAT激活能成为治疗代谢紊乱潜在有效手段[3-5]。
2022年9月26日，瑞典卡罗林斯卡医学院华人学者曹义海院士、广州中山大学第一附属医院姚书忠教授课题合作在《PNAS》上发表题为“Generation of mega brown adipose tissue in adults by controlling brown adipocyte differentiation in vivo”的研究。这项研究最重要的发现是首次发现了一种基于药物的方法来增加成年动物的棕色脂肪组织（BAT）组织体积。增大的棕色脂肪（megaBAT，超大棕色脂肪），它功能齐全，并且在被激活时会增加能量消耗。
先前的研究表明，BAT的大小在成人中是固定的。但是该研究结果改变了这一观点。作者们通过控制成年动物体内的脂肪前体细胞分化来增加BAT 组织体积。首先作者们鉴定了血小板衍生生长因子受体α（platelet-derived growth factor receptor alpha，PDGFRα）是脂肪前体细胞的标记物。随着前体细胞分化为成熟脂肪细胞，PDGFRα的表达量逐渐下降（图1）。
图1. 抑制PDGFRα能促进BAT前体细胞分化为成熟脂肪细胞
（图源：Du Q et al., PNAS, 2022）
随后作者们分别使用PDGFRα中和抗体以及靶向干扰PDGFRα的小分子核糖核酸（microRNA）抑制作者称之为“守门人”（gatekeeper）的PDGFRα。在活体实验中他们发现，通过抑制PDGFRα表达量能增加BAT细胞的数量，从而增大BAT组织体积，变成megaBAT。MegaBAT功能齐全，能明显改善肥胖动物模型的血糖、血脂水平（图2）。基于这一发现，作者相信该方法能够成为治疗代谢疾病，例如 2 型糖尿病的新手段。
图2. 肥胖老鼠体内miRNA抑制PDGFRα信号通路促进代谢
（图源：Du Q et al., PNAS, 2022）
图3. 肥胖老鼠体内miRNA抑制PDGFRα信号通路促进代谢
（图源：Du Q et al., PNAS, 2022）
在成人生理条件下，血小板衍生生长因子（PDGF）配体基础水平对血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）信号的最佳激活足以维持棕色脂肪组织（BAT）前体细胞的稳态数量，从而维持固定的BAT体积。抑制 PDGFRα可使BAT祖细胞分化为成熟的BAT脂肪细胞，从而增加成熟脂肪细胞的总数。成熟脂肪细胞的扩增产生超大棕色脂肪（megaBAT）。megaBAT 的激活依赖于二次BAT激活信号，例如冷暴露和各种药物和药剂的交感神经激活。在没有BAT激活信号的情况下，megaBAT仍处于代谢惰性状态。基于该机制，在BAT抑制PDGFRα信号通路制造megaBAT有望成为改善肥胖代谢以及治疗二型糖尿病的有效手段。此治疗的有效性仍需日后验证。此外，尽管我们验证了PDGFRα作为干性“守门人”的作用，但因脂肪前提细胞分化的调控网络的复杂性，我们相信除外PDGF，仍有其他信号通路分子或可同样作为干性“守门人”起到重要作用。
原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2203307119
通讯作者：曹义海教授
（照片提供自：瑞典卡罗林斯卡医学院曹义海团队）
作者简介（上下滑动阅读）曹义海教授为瑞典卡罗琳斯卡医学院微生物、肿瘤及细胞生物学系教授。曹教授为中国工程院外籍院士。曹教授作为血管新生领域的国际知名专家，从事该领域30余年，系统开展了创新性基础研究及其临床转化研究，取得大量原创成果和针对严重威胁人类健康的非传染性疾病（肿瘤、眼部疾病、肥胖、糖尿病和心血管等）的新疗法，获得国内外同行的广泛关注和一致认可，居于国际领先地位，为推动该领域进一步发展做出十分重要的开创性引领性贡献。相关系列原创性成果刊登在国际顶尖学术杂志上。其中《Nature》、《Science》和《Cell》及其系列杂志发表40余篇，包括2篇《Nature》、2篇《Science》、1篇《Cell》、3篇《Nature Medicine》、1篇《Nature Reviews Cancer》、1篇《Nature Reviews Clinical Oncology》、1篇《Nature Reviews Drug Discovery》、1篇《Nature Reviews Endocrinology》、7篇《Nature Communications》、5篇《Nature Protocols》； 2篇《Cancer Cell》、5篇《Cell Metabolism》、3篇《Cell Reports》、1篇《Developmental Cell》； 2篇《Science Translational Medicine》、1篇《Science Advances》、1篇《Science Signaling》，同时发表 44篇《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》，4篇《Circulation》、10篇《Journal of Clinical Investigation》、4篇《Journal of Experimental Medicine》、4篇《Blood》、1篇《Gastroenterology》等70余篇高水平原创性论文。
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1. Urisarri, A., González-García, I., Estévez-Salguero, Á.et al. BMP8 and activated brown adipose tissue in human newborns. Nat Commun 12, 5274 (2021).
2. A. C. Carpentier et al., Brown adipose tissue energy metabolism in humans. Front. Endocrinol. (Lausanne) 9, 447 (2018).
3. W. D. van Marken Lichtenbelt et al., Cold-activated brown adipose tissue in healthy men. N. Engl. J. Med. 360, 1500–1508 (2009).
4. B. Cannon, J. Nedergaard, Brown adipose tissue: Function and physiological significance. Physiol. Rev. 84, 277–359 (2004).
5. Bastías-Pérez M, Zagmutt S, Soler-Vázquez MC, et al. Impact of Adaptive Thermogenesis in Mice on the Treatment of Obesity. Cells9(2),316 (2020).
本文完