Transl Psychiatry︱重度抑郁患者的大脑功能存在加速老化：来自大规模中国参与者的证据

来源︱“岚翰生命科学”姊妹号“逻辑神经科学”

责编︱王思珍，方以一

编辑︱夏  叶

大脑的加速老化是指个人大脑的预测年龄比实际年龄显得“更老”的现象。大脑是否加速老化可以由大脑预测年龄差异（Brain predicted age difference，Brain-PAD）来判断。Brain-PAD用于量化大脑的预测年龄与实际年龄之间的差值，被证实与认知衰老和大脑萎缩相关[1]。Brain-PAD作为一种基于神经成像的生物标识物已经在多种与衰老相关的精神疾病中观察到[2-6]，在重度抑郁症（Major depressive disorder，MDD）中也有相关报道。重度抑郁症是一种典型的精神疾病，主要表现为持久性的心境低落、动机减退及兴趣丧失等特征，是当前社会面临的重要精神健康问题[7]。MDD患者的大脑是否普遍存在加速衰老的现象，需要基于多种神经成像数据，在不同种族及文化背景的受试者中进行验证。

近期，西南大学贾韬教授团队及其合作者在Translational Psychiatry上发表了题为“Accelerated functional brain aging in major depressive disorder: evidence from a large scale fMRI analysis of Chinese participants”的研究，证实了中国MDD患者的大脑存在加速衰老的现象。在这项研究中，作者采用静息态功能磁共振成像数据，利用了国内最大的数据集REST-meta-MDD[8]，基于不同的机器学习算法对来自中国25个站点的1000多名MDD患者和健康对照人群的大脑年龄进行了测量。研究发现，MDD患者的Brain-PAD显著高于对照组，这一结论不受年龄预测算法的影响。同时，MDD患者的Brain-PAD与病程存在显著相关性，抗抑郁药使用者的Brain-PAD显著高于无用药患者。

该研究首先对1101名年龄在12到82岁的健康人群进行训练集，验证集和测试集划分。基于全脑功能连接特征（Functional Connectivity，FC），使用五折交叉验证的方式分别训练了弹性网络, 贝叶斯回归和岭回归三种机器学习模型。接着使用Stacking方法将三种模型进行集成训练，最终得到了一个稳健的Stacking大脑年龄预测模型（MAE = 7.7287±0.5547, MSE = 95.3625±11.8727, R² = 0.6026 ± 0.0456）（图1）。结果显示，Stacking模型能够结合三种传统机器学习算法的优势，在训练集和测试集上均达到理想的准确率（图2）。

图1 大脑年龄预测分析流程图。

（图源：Yunsong, L. et al., Transl Psychiatry, 2022）

图2 实际年龄与预测年龄之间的相关性。

（图源：Yunsong, L. et al., Transl Psychiatry, 2022）

为了探究功能连接特征与实际年龄的关系，作者计算了功能连接特征与实际年龄之间的相关性。结果显示，在全部6670个功能连接特征中，有3196个特征与年龄呈正相关（6.1691e-05，0.3017），有3474个特征与年龄呈负相关（-0.3334，3.7818e-05）。为了识别对大脑年龄估计起重要作用的脑区，作者计算了所有功能连接的特征重要性，根据特征重要性对全脑的功能连接进行排序。结果显示，额上回，颞中回以及小脑等脑区对大脑年龄估计起决定作用，这些脑区均与大脑的发育和萎缩有关[9,10]（图3）。

图3 排名前20的功能连接特征。

（图源：Yunsong, L. et al., Transl Psychiatry, 2022）

作者利用训练的Stacking模型预测了测试集中1276名MDD患者的大脑年龄，用预测年龄减去实际年龄得到MDD患者组的Brain-PAD，并将其与验证集中健康对照组的Brain-PAD进行对比。结果显示，MDD患者组的Brain-PAD比健康对照组平均高4.43岁（p < 0.0001，Cohen’s d=0.31，95%CI:2.23-3.88）。作者还使用其他三种模型进行Brain-PAD预测。结果显示，虽然不同的模型得到了略微不同的Brain-PAD，但是MDD患者组的Brain-PAD在统计学上均显著高于对照组，验证了结论的鲁棒性（图4）。为了进一步分析Brain-PAD与临床特征之间的关系，作者使用广义线性模型（Generalized Linear Model，GLM）将MDD患者组的Brain-PAD与性别、用药状态、发病状态、受教育年限和病程等临床特征变量进行拟合。结果显示，用药状态对MDD患者的Brain-PAD有主要影响（p = 0.023）。作者进一步应用t检验确定抗抑郁药使用者和无用药患者的Brain-PAD是否存在显著差异。结果显示，抗抑郁药使用者的大脑PAD比无药物使用者平均高2.09年（p = 0.0499，Cohen’s d = 0.13452）。所有MDD亚组的Brain-PAD与正常对照组相比均存在显著差异，但除用药状态外，其他临床特征的Brain-PAD在MDD亚组之间的对比并未显示出有显著差异（图4）。对于两种连续型临床特征教育年限和患病月份，作者根据其中位数（本研究中均为12）划分亚组进行对比。总的来说，接受教育年限不足12年的MDD患者的Brain-PAD比大于12年的患者平均高2.28年（p = 0.00679）。患病不足12个月的MDD患者的Brain-PAD比大于12个月患者的平均高1.69年。作者还分别计算了Brain-PAD与患病月份、教育年限和HAMD评分之间的相关性。结果显示，只有病程与Brain-PAD显著相关（Spearman R = -0.067，p < 0.05）。

图4 不同亚组的Brain-PAD对比。

（图引自：Yunsong, L. et al., Transl Psychiatry, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该研究基于中国最大的静息态功能磁共振成像数据集，构建了稳健的大脑年龄预测模型，并利用该模型对正常对照和重度抑郁症（MDD）患者的大脑年龄进行了预测， 从而获得了不同分组人群的Brain-PAD（大脑预测年龄差异）。该研究证实了中国MDD患者中大脑加速衰老现象的存在，结论不受算法影响，支撑了Brain-PAD作为预测MDD的标识物的普适性。当然，衰老是一个持续的过程，需要对大脑衰老进行持续的纵向研究，包括对MDD的阶段性分析，从而了解Brain-PAD随年龄增长的变化趋势，使用更多的临床特征来确定Brain-PAD的临床意义。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41398-022-02162-y

贾韬

（照片提供自：西南大学贾韬实验室）

通讯作者简介:

贾韬，西南大学信息化建设办公室主任，计算机与信息科学学院教授、博导、国家人才计划青年项目获得者。主要研究方向为复杂网络和社会计算，以第一作者（兼共同通讯作者）在Nature Human Behaviour、Nature Communications、Physical Review Letters等学术期刊发表工作。

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参考文献（上下滑动阅读） 

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本文完