NAR︱徐书华/张国庆/樊少华团队合作发布人类基因组结构变异数据库和计算分析平台PGG.SV

撰文︱王亦民

责编︱方以一，王思珍

编辑︱杨彬薇

结构变异（structural variant，SV）主要包括基因组上大片段的DNA缺失、插入、片段重复等变异类型。大量研究表明，SV与癌症、自闭症、神经发育障碍等多种复杂遗传病有关，近年来在医学和遗传学领域中持续受到关注[1-3]。随着基因组测序技术的进步和普及，大量的SV被不断发现和研究，一些具有强致病性的SV也逐渐得到验证。然而由于SV在不同地区和民族之间存在显著差异和多样性，而现有的数据库和公共数据集各自采用不同数据和分析流程，因此一直缺乏一个具有人群样本和新一代测序数据代表性的结构变异资源和分析平台，尤其对东亚人群样本的覆盖度严重不足。

2022年10月16日，复旦大学生命科学学院/人类表型组研究院徐书华教授团队、中国科学院上海营养与健康研究所张国庆研究员、复旦大学生命科学学院樊少华研究员合作在Nucleic Acids Research（NAR）上发表了题为“PGG.SV: a whole-genome-sequencing-based structural variant resource and data analysis platform”的研究。该研究通过收集全球人群的全基因组测序数据，专注于基因组结构变异数据的挖掘整合和功能注释、预测，为人类基因组结构变异的研究提供了一个数据获取、信息查询和在线分析的综合平台PGG.SV（https://www.biosino.org/pggsv/）。研究团队旨在通过构建一个具有代表性、多样性的健康人群基因组结构变异数据集，为相关领域研究者提供有效的指导和帮助。（拓展阅读：徐书华课题组最新研究进展，详见“岚翰模式科学”报道（点击阅读）：Cell Systems︱徐书华团队完成土家族单亲源基因序列从头组装并论证族群特异性参考基因组构建的必要性和应用价值）

研究团队整合了大规模的测序数据，包括全球177个代表性地区和族群的6,048个全基因组测序数据，特别是对我国丰富的民族多样性特征进行了深度分析，首次覆盖了我国50个少数民族。截至论文发表，数据库共收录了584,277个SV，并将在未来持续增加。在数据质量上，先前的大规模SV数据库均基于二代测序或基因芯片数据构建。研究团队首次纳入了三代长读长（long-reads）测序数据，产生和收集了1,030个三代测序基因组，其在SV检测中具有更大优势，特别是在插入序列的检测和判定方面，其效果显著优于二代测序技术[4]。研究团队首次采用三代测序与二代测序结合的方式构建结构变异数据库（图1），从而大幅提升了结构变异检测结果的数量和质量。

图1 PGG.SV数据处理流程示意图

（图源：Wang, et al., NAR, 2022）

在数据库功能上，PGG.SV提供了简洁友好的查询功能，提供不同族群SV在基因组位置上的精确展示，以及全球各个族群之间的频率差异等统计信息（图2）。利用课题组先前积累的优势，PGG.SV与徐书华教授团队此前开发的PGG.SNV等数据库进行联动，借助连锁不平衡和基因组空间位置信息，将单核苷酸变异（SNV）的详细结果与SV相结合，以增强数据多样性的解析功能。此外，PGG.SV提供了丰富的临床效应分析和预测分析功能，根据与SV存在关联的基因和调控元件，提供对其潜在表型、功能的预测和富集分析，以及由特定疾病和表型检索相关SV的工具，以便有临床研究等需求的用户使用。

PGG.SV还支持丰富的在线分析和可视化功能。一方面，研究团队提供对用户提交的SV结果的比较和注释，以便使用者了解自己的目标样本与数据库提供的对照样本之间的差异；另一方面，研究团队还提供SV可视化功能，能够在人类基因组上检索用户提交的DNA序列、展示相关变异的基因组位置，以及提供对变异空间结构变化的精细可视化。

图2 PGG.SV界面示意图

（图源：Wang, et al., NAR, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望综上所述，PGG.SV提供了一个高质量的人群基因组SV数据资源，基于新一代测序数据对人类基因组SV信息的检测和展示进行了大幅度提升，尤其是首次较为全面地覆盖了东亚人群，特别是中国人群的SV多样性，并提供相关基因和潜在临床效应的注释。此外，该平台也提供了包括病例对照研究在内的多种在线分析功能，以及人类基因组SV的可视化工具。

目前的SV研究成果仍主要关注在片段缺失、复制等拷贝数变异上，而其他的复杂SV类型仍然是一个亟待发掘的领域，对各种不同类型SV的准确检测，将是一项需要长期面对的挑战。研究团队仍将继续优化SV准确性，并不断扩大采样群体，向更全面地收集准确、完整、多样化的人类基因组SV数据集迈进。

原文链接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac905/6761741

通讯作者：徐书华教授（左）、张国庆研究员（中）、樊少华研究员（右）

（照片提供自：徐书华/张国庆/樊少华团队）

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参考文献（上下滑动阅读） 

[1] Quigley, D.A., Dang, H.X., Zhao, S.G., Lloyd, P., Aggarwal, R., Alumkal, J.J., Foye, A., Kothari, V., Perry, M.D., Bailey, A.M. et al. (2018) Genomic Hallmarks and Structural Variation in Metastatic Prostate Cancer. Cell, 174, 758-769.e759.

[2] Leppa, V.M., Kravitz, S.N., Martin, C.L., Andrieux, J., Le Caignec, C., Martin-Coignard, D., DyBuncio, C., Sanders, S.J., Lowe, J.K., Cantor, R.M. et al. (2016) Rare Inherited and De Novo CNVs Reveal Complex Contributions to ASD Risk in Multiplex Families. Am J Hum Genet, 99, 540-554.

[3] Porubsky, D., Sanders, A.D., Höps, W., Hsieh, P., Sulovari, A., Li, R., Mercuri, L., Sorensen, M., Murali, S.C., Gordon, D. et al. (2020) Recurrent inversion toggling and great ape genome evolution. Nat Genet, 52, 849-858.

[4] Zhao, X., Collins, R.L., Lee, W.P., Weber, A.M., Jun, Y., Zhu, Q., Weisburd, B., Huang, Y., Audano, P.A., Wang, H. et al. (2021) Expectations and blind spots for structural variation detection from long-read assemblies and short-read genome sequencing technologies. Am J Hum Genet, 108, 919-928.

本文完