Cell Rep Med︱施秉银团队在饮食干预代谢综合征方面取得重大进展

撰文︱何明倩

责编︱王思珍，方以一

编辑︱杨彬薇

随着人类生活水平的提高和生活方式的改变，糖尿病及代谢综合征（Metabolic syndrome，MetS）已成为影响人类健康的重大疾病，我国自改革开放以来该类疾病增加了约15倍，也已成为世界上超重和肥胖人数最多的国家[1,2]。这类疾病与生活方式改变有极密切关系，生活方式干预因其低成本和低风险特性，是体重管理的第一选择，可以避免药物的副作用和减重手术带来的风险。饮食控制和运动是生活方式干预的主要措施。遗憾的是，通过改变生活方式对其进行干预的高水平研究较少。如图1所示，过度摄入碳水化合物和不稳定的饮食时间模式可能是导致中国人群代谢综合征和糖尿病发病率上升的重要原因。在饮食干预方案中，低碳水化合物饮食（low-carbohydrate diet，LCD）碳水化合物含量较低，可减少胰岛素分泌，降低体重[3,4]；限时进食（time-restricted feeding，TRE）对多项健康指标均有显著改善[5,6]。然而LCD和TRE对体重影响的效能及二者对MetS各组分影响的差异需要进一步科学的评价，从而更好地指导临床实践。

图1  不健康的生活方式

（图源：施秉银团队）

2022年10月10日，西安交通大学第一附属医院施秉银教授/王亚楠教授团队在Cell子刊Cell Reports Medicine杂志上以论著形式在线发表了糖尿病和代谢综合征领域的重要研究成果：“Time restricted eating with or without low carbohydrate diet reduces abdominal visceral fat and improves metabolic syndrome: a randomized trial”。该研究为首个直接比较LCD、TRE以及二者联合对减重及MetS治疗效果的研究。

该研究将MetS的成年患者1:1:1随机分为三个饮食干预组（图2），包括LCD（日均碳水化合物摄入量< 130 g/d或< 26%总能量），8h TRE（自主选择早或晚8h的进食窗口）及二者联合组。通过互联网医院及自主研发设计的定制智能手环，对其饮食运动情况进行实时监测及指导。进行3个月的饮食干预临床试验，以比较LCD、TRE及二者联合对成年MetS患者体重、腹部内脏脂肪、腹部皮下脂肪和其他代谢结果的影响。

图2  试验流程图

（图源：He MQ, et al., Cell Rep Med, 2022）

与基线相比，饮食干预3个月后，三组患者的体重均显著下降（图3A和B）。二者联合饮食导致的体重下降（-5.8%）比单独LCD（-2.7%）或单独TRE（-4.0%）均更加显著。此外，只有联合组在第3个月还有进一步的体重减轻（图3C）。腹部脂肪是重要的代谢危险因素，也是超重和肥胖相关代谢风险的驱动因素之一。作为腹型肥胖的指标，与BMI相比，腰围和腰臀比（waist-to-hip ratio WHR）与MetS的关系更为密切。与基线相比，三种饮食干预3个月后，腰围、臀围和体脂质量均显著降低（图3D-F）。与LCD相比，TRE对WHR（图3G）的降低更为显著，说明TRE对腹型肥胖的改善效果优于LCD。腹部内脏脂肪（visceral fat area，VFA）和腹部皮下脂肪（subcutaneous fat area，SFA）在热量代谢中都发挥着重要而独特的作用。因此，作者利用生物电阻抗分析法进一步测定了这两种脂肪面积的变化。虽然在干预3个月后，三种饮食干预均明显降低SFA（图3H），但仅TRE和联合组VFA有显著降低（图3I）。此外，与LCD相比，TRE降低VFA的程度更为显著。

图3  体重及体脂肪的变化

（图源：He MQ, et al., Cell Rep Med, 2022）

接下来，作者比较了LCD、TRE及其联合饮食对血糖控制的影响。与基线相比，三种饮食治疗均可明显改善空腹胰岛素和胰岛素敏感度（homeostatic model assessment of insulin sensitivity，HOMA-IS)（图4D&E）。与腹部VFA的结果一致，单独TRE和联合饮食可显著改善空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）和尿酸（uric acid，UA）（图4A和B），仅联合组显著降低糖化血红蛋白（haemoglobin A1c，HbA1c）（图4C）。HOMA-IS和UA与VFA显著相关，而与SFA无关。TRE和联合饮食可改善血脂异常，但LCD无明显降脂效果。干预3个月后，LCD对甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-c）以及TG与HDL-c的比值（TG/HDL-c）均无显著影响（图4F-H）。与之形成鲜明对比的是，TRE伴或不伴LCD均显著降低TG水平和TG/HDL-c比值，且联合组比单独LCD组TG和TG/HDL-c的变化值更加显著。VFA不仅在血糖调节方面发挥重要的作用，与血脂也密切相关，TG/HDL-c比值仅与VFA显著相关，而与SFA无关。综上，TRE可以明显改善血脂紊乱。虽然三组对收缩压（systolic blood pressure，SBP）均无明显作用（图4I），但联合组可明显降低舒张压（diastolic blood pressure，DBP），然而单独LCD和TRE均无显著改善作用（图4J）。SBP和DBP均与VFA密切相关，但与SFA均无关。

图4 代谢指标的变化

（图源：He MQ, et al., Cell Rep Med, 2022）

作者还分析了三组饮食干预的可接受性和可行性。在3个月的干预期间，8h TRE的参与者的依从天数显著高于LCD的依从天数。本研究中未观察到严重的不良事件。有5个不良反应被确定可能与饮食改变有关，包括便秘、头晕、失眠、口干和脱发。3组饮食不良反应发生率差异无统计学差异。2名参与者在干预期间由于腰椎间盘突出和尿路结石恶化需要手术治疗，使得他们退出了研究，此为与饮食干预无关的不良反应。

图5 8 h TRE是代谢综合征的有效干预措施

（图源：He MQ, et al., Cell Rep Med, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该研究成功完成首个直接比较低碳水化合物饮食（LCD）、限时进食（TRE）以及二者联合的减重及对代谢综合征（MetS）治疗效果的研究。LCD和TRE均能显著改善体重、皮下脂肪、空腹胰岛素等，但是只有二者联合才显示出具有临床意义的显著体重减轻（> 5%）。值得注意的是，TRE对于内脏脂肪型肥胖的改善效果优于LCD。内脏脂肪与高血压、高尿酸、血脂异常和胰岛素抵抗等多个方面都有至关重要的联系。如图5所示，与LCD相比，TRE对MetS患者的腹部内脏脂肪面积、空腹血糖、胰岛素敏感度、TG/HDL-c比值和舒张压等代谢指标更加有益。且TRE组依从性良好，可能由于饮食结构改变不大故易于被患者接受。在中国西北地区，LCD很难长期遵循，因为其日常饮食主要由碳水化合物丰富的主食组成。

然而，该研究也存在一些不足。首先，作者无法验证参与者自我报告的饮食数据是否代表了他们饮食的完整记录，可能存在参与者没有记录的额外饮食摄入。此外，该研究的样本量相对较小，且8-h进食窗口为参与者自主选择而非随机分组，无法比较评估早TRE和晚TRE亚组之间的差异。在日后的研究中，可针对早和晚8-hTRE进行更深入的探索。

本研究结果说明，对于皮下脂肪型肥胖，LCD和TRE均有明显改善作用；对于内脏脂肪型肥胖，TRE效果则优于LCD。而二者联合的减重和改善MetS的效果更加显著。因此，可以根据肥胖的不同类型和程度选择更适宜的饮食干预方案。该研究证明通过简便易行的生活方式干预可有效改善MetS患者的代谢指标，未来有望优化肥胖伴MetS的预防和治疗方案，进一步推广将对该类疾病的防治具有重要价值和深远影响。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(22)00332-9

该研究为西安交通大学第一附属医院的原创性研究，施秉银教授团队的何明倩博士为第一作者，内分泌代谢科的施秉银教授和Med-X研究院免疫与代谢研究所的王亚楠教授为共同通讯作者。该研究是在国家科技部重大专项（2018YFC1311501）的支持下完成的。研究得到加拿大多伦多大学（University of Toronto）Chi-chungHui教授和荷兰莱顿大学（Leiden University Medical Center）Patrick C.N. Rensen教授的指导和帮助。西安交通大学第一附属医院内分泌代谢科是国家代谢性疾病临床医学研究中心分中心、陕西省内分泌代谢病临床医学研究中心，科室一直致力于甲状腺、糖尿病的基础与临床研究，在国际上首创提出通过诱导免疫耐受预防甲亢的新理论，并正在自主研发预防甲亢的疫苗。近年来在科技部重大专项支持下在糖尿病等重大慢病管理及全人群全生命周期健康管理等领域进行了系统研究，取得了一批重大研究成果。

第一作者：何明倩（左）；通讯作者：施秉银（中）、王亚楠（右）

（照片提供自：施秉银团队）

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参考文献（上下滑动阅读）

[1] Li Y,  et al., . BMJ (Clinical research ed)2020. 369, m997.https://www.bmj.com/content/369/bmj.m997

[2] Zhao D, Liu J, Wang M, Zhang X and Zhou M. (2019). Epidemiology of cardiovascular disease in China: current features and implications. Nature reviews Cardiology 16, 203-212.

[3] Samaha FF, Iqbal N, Seshadri P, Chicano KL, Daily DA, McGrory J, Williams T, Williams M, Gracely EJ and Stern L. (2003). A low-carbohydrate as compared with a low-fat diet in severe obesity. The New England journal of medicine 348, 2074-2081.

[4] Gower BA and Goss AM. (2015). A lower-carbohydrate, higher-fat diet reduces abdominal and intermuscular fat and increases insulin sensitivity in adults at risk of type 2 diabetes. The Journal of nutrition 145, 177s-183s.

[5] Cienfuegos S, Gabel K, Kalam F, Ezpeleta M, Wiseman E, Pavlou V, Lin S, Oliveira ML and Varady KA. (2020). Effects of 4- and 6-h Time-Restricted Feeding on Weight and Cardiometabolic Health: A Randomized Controlled Trial in Adults with Obesity. Cell metabolism 32, 366-378.e363.

[6] Sutton EF, Beyl R, Early KS, Cefalu WT, Ravussin E and Peterson CM. (2018). Early Time-Restricted Feeding Improves Insulin Sensitivity, Blood Pressure, and Oxidative Stress Even without Weight Loss in Men with Prediabetes. Cell metabolism 27, 1212-1221.e1213.

本文完