Cell Metab︱质肽生物团队揭示治疗肥胖的新型双靶点长效融合蛋白

撰文︱张媛媛

责编︱王思珍，方以一

编辑︱杨彬薇

超重和肥胖是一种由多因素引起的以体内脂肪过度蓄积为特征的慢性代谢性疾病，其发病机制包括遗传、代谢、环境和行为因素等，除少数由于疾病导致的肥胖外，绝大多数的超重和肥胖是能量的摄入超过能量消耗以致体内脂肪过多蓄积的结果。超重和肥胖可显著增加心脑血管、呼吸、内分泌、消化、运动、生殖及神经等多系统疾病风险并且严重影响生活质量[1-2]。

根据世界卫生组织发布的数据，截止至2016年，18岁及以上的成年人中约有19亿人超重，其中超过6亿人肥胖，而5-19岁的儿童和青少年中，有超过3.4亿人超重或者肥胖。截止2019年，5岁以下儿童中，有约3800万人超重或肥胖[3]。而预计到2030年，将有超过21.6亿人超重，11.2亿人肥胖。近年来，随着经济快速发展和人们生活水平的改善，我国肥胖患者数量显著增加，据《中国居民营养与慢性病状况（2020）》[4]报告显示，有超过50%的成年居民超重或肥胖，6-17岁、6岁以下儿童超重/肥胖率分别达到19%和10.4%。肥胖已经被认为是全球公共健康的明显威胁。因此，对于超重和肥胖患者的体重控制成为迫切的临床需求。

2023年1月26日，来自北京质肽生物医药科技有限公司（简称“质肽生物”）的研发团队在Cell Metabolism杂志上发表了一篇题为“Activity-balanced GLP-1/GDF15 dual agonist reduces body weight and metabolic disorder in mice and non-human primates”的文章，他们设计了一种新型双靶点长效GLP-1/GDF15融合蛋白，并证明其在肥胖小鼠模型和肥胖食蟹猴模型中可以通过降低能量摄入进而实现减轻体重同时改善代谢指标的的疗效，为肥胖症的治疗提供了全新选择。

质肽生物团队利用蛋白质工程策略，结合体外药效实验和体内药效动物模型最终筛选出候选化合物QL1005，该分子是采用多肽连接体融合了GLP-1和GDF15类似物，并结合脂肪酸链修饰以延长其在体内的半衰期。QL1005在肥胖小鼠模型中显示出体重、食物摄入量、空腹血糖和血浆甘油三酯剂量依赖性地降低并改善胰岛素抵抗，药效作用显著强于单靶点司美格鲁肽或长效GDF15。QL1005在肥胖食蟹猴模型中同样可以剂量依赖性地降低体重、食物摄入量和血糖并改善胰岛素抵抗，同时胃肠道副作用的发生率与单靶点上市药物司美格鲁肽相当，预示着其在临床上的安全性。在食蟹猴上的药代动力学研究证实其半衰期长达41小时，有望实现临床上每周一次的给药频率。

图1 活性平衡的GLP-1/GDF15双激动剂降低小鼠和非人类灵长类动物的体重和代谢障碍

（图源：Zhang Y, et al., Cell Metab.2023）

文章结论与讨论，启发与展望

总之，此项研究首次报道了长效GLP-1/GDF15双靶点融合分子QL005，其可同时发挥GLP-1和GDF15两个靶点的优势（图1），在动物体内药效实验中显示出比单靶点更好的减重降糖效果，有望成为肥胖、糖尿病及其并发症治疗的新选择。

原文链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1550-4131(23)00001-3

质肽生物团队赵新宇、董晓娜、张玉英、邹海霞、金耀光、郭威、翟鹏和陈旭对本课题做出了重要贡献。质肽生物联合创始人、副总裁张媛媛博士为该论文第一作者兼通讯作者，Alexei Kharitonenkov为共同通讯作者。质肽生物已就该项技术进行专利保护。

质肽生物成立于2018年9月，是一家处于临床开发阶段的生物创新药公司，专注用大肠杆菌生产重组蛋白质药物，致力于开发治疗慢性代谢性疾病（如糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎等）创新生物药，提高老百姓的生活品质。公司网址：https://www.qlbiopharm.com/。

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参考文献（上下滑动阅读）

[1] 中华医学会内分泌学分会, 中华中医药学会糖尿病分会, 中国医师协会外科医师分会肥胖和糖尿病外科医师委员会,等. 基于临床的肥胖症多学科诊疗共识(2021年版)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(11):16.

[2] 中华医学会健康管理学分会, 中国营养学会临床营养分会, 全国卫生产业企业管理协会医学营养产业分会,等. 超重或肥胖人群体重管理流程的专家共识(2021年)[J]. 中华健康管理学杂志, 2021, 15(4):6.

[3] WHO/媒体中心/肥胖与超重。2020年4月1日。

[4] 中华人民共和国国家卫生健康委员会.2020年12月23日新闻发布会文字实录[EB/OL] . 北京：中华人民共和国国家卫生健康委员会，2020-12-23 http://www.nhc.gov.cn/xcs/s3574/202012/bc4379ddf4324e7f86f0 5d31cc1c4982.shtml.

本文完