下一代创新药企会让我们失望吗？
Biotech的死亡事实上已经开始。
依照中庸平和的传统文化，这种死亡不会张扬、激烈，而是以卖管线、卖厂房的方式苟延残喘，然后慢慢淡出。面对迈博药业走成心电图直线的股价，你不知道那一头的企业是否还活着，生死两茫茫。
这距离18A敲钟声首度响起仅有4年，距离和珀医药、云顶星耀上市仅有2年，Biotech的生命周期过短，还没有经历油腻中年，直接滑到最后一关。
这也是资本没有想到的，海归科学家+自研热门管线+License in海外管线的上市套利模式，失效如此之快。
市场没有傻得很久，新陈代谢，留下老实做药的企业。2020年以来成立的次世代Biotech，正好目睹同质化内卷、资本寒冬，还会重复上一代的错误吗？
我们对下半年进行新一轮融资的31家有代表性的次世代Biotech（2020年以来成立）进行深度分析，以寻找时代的线索。
这个世界还会变好吗？
01
高瓴低调，西湖势力崛起
生于今年1月的天石同达，仍是资本驱动模式。
这家公司在自家精准分型平台HDPM上，推进第一款核心药物PAT-A001的研发，但这款药物却是License in英国生物技术公司Tusk开发的抗体药物CD38。
熟悉的剧情，CD38是当前热门靶点之一。强生达雷妥尤单抗是全球首个获批的全人源CD38单抗，并已纳入2021年国家医保目录。国产CD38单抗，天境生物进度最快，已递交上市申请，康诺亚生物正推进血液瘤、系统性红斑狼疮适应症的临床，尚健生物中美双报，I期临床研究正在进行。复宏汉霖启动CD38单抗生物类似药研究，友芝友生物CD38xCD3双抗在国内首个获批临床。
面临产能过剩，熟悉的调子又出现了。实验数据充分显示PAT-A001与多款现有CD38单抗相比，具有同类最佳的治疗潜力。
在投资方ETP致和道康基金组建的科学顾问委员会中，拉来中科院院士、西湖大学教授助力，其实，在这些次世代Biotech中，天石同达几乎是科学家创始人背景最弱的一个。
幸好，仅此一家。
以往高瓴资本看好生物医药某个细分赛道，会一条街逐个扫过去。高瓴领投，一度是初创公司无上的荣耀。
但在这些次世代Biotech中，已鲜见高瓴的身影，泰格系倒还是依旧活跃。
这是一种良性现象。Biotech的前途不是来自资本背书，而是回归技术本源。一家投资机构过于庞大的购买力，会扭曲定价体系，并且使生态单一。
现在资本不再高调，次世代Biotech也呈现出多元化差异化的生态。
不知道北京、上海、苏州生物医药产业园，有没有感受到来自西湖的压迫感。
西湖（杭州）势力的崛起，可能改变国内生物医药版图。
众多初创公司背后的BOSS泰格系，总部在杭州。依托西湖大学、国资的支持，杭州正成为生物技术创业热土。截至4月底，杭州创新基金已经设立12支产业基金，规模达到530亿元，其中很大一部分投向生物医药产业。2022杭州独角兽、准独角兽榜单，有相当一部分是生物医药公司。10月，杭州出台25条，加快打造生物医药产业生态圈。
本次关注的次世代Biotech，杭州占1/4，包括西西欧艾、格博生物（蛋白降解药物）、启元生物、优济普世（蛋白降解药物）、济元基因（细胞疗法）、分子智力（基因疗法）、君合盟生物、圣域生物（合成致死）。愈方生物也来自浙江。
国资背景的之江实验室、杭州金投产业基金分别投了分子智力、启元生物。西湖大学全资控股投资平台西湖创新基金投了圣域生物。
02
前赴后继在边缘突破
与医疗器械不一样，制药业是分布式、跃迁式创新，没有垄断和中心，由Biotech前赴后继在边缘突破。
次世代Biotech的终点也可能是大面积死亡，但这种死亡是华丽的。
他们已经最大程度走向前沿和差异化。他们之间也会有竞争，其烈度还不到内卷的程度。
至少，他们的管线和技术方向已经避免与前辈同质化。
合成致死
合成致死（synthetic lethality）是指两个非致死基因同时被抑制，导致细胞死亡的现象。利用这一机制找到肿瘤中的特异突变，再找到其“合成致死搭档”，进而特异性杀死癌细胞，肿瘤治疗潜在前景广阔。
除PARP抑制剂外，合成致死新兴靶点都处于临床阶段，开发难度大风险高，对应的是竞争不激烈。
同诺康坚守小分子创新药阵地，主要关注基因组脆弱性靶点，如合成致死、染体质不稳定和全基因组倍增，将人工智能、生物数据挖掘技术、高通量筛选技术贯穿于新药研发各环节。
圣域生物依托西湖大学资深教授的学术创新成果，以合成致死策略为基础，引领DNA损伤修复领域的新一代“源头创新型”肿瘤靶向药物研发。完成多项原创性一类新药的临床前研究，所选靶点均处于DNA损伤修复新药研发最前沿。
细胞疗法
国内CAR-T起步阶段扎堆CD19靶点，造成细胞疗法内卷的错觉，但细胞疗法有多个发散方向，通用型、实体瘤技术难题尚待攻克。
作为可能治愈癌症的黑科技，细胞疗法一定是未来世界的主流。
CAR-NK：NK细胞疗法将极大地弥补CAR-T的不足，工业化量产潜力更大，适应症范围更广，安全性更好，成本更低，杀伤速度快，且可作为通用型现货产品。恩凯赛药利用逻辑回路、反馈开关、智能操控的合成免疫学技术，通过基因操作对NK细胞药物进行定量、可控、智能化，从而人工创制符合不同临床需求的NK细胞。星奕昂生物基于iPSC-CAR-NK底层技术路径的管线开发战略，开发源头创新的通用现货型，可量产，可治疗实体瘤的新一代免疫细胞药物。
TCR-T:立凌生物聚焦于细胞内靶点，研发个体化TCR-T细胞疗法，利用病人自身肿瘤反应性TCR来治疗肿瘤，有望突破细胞治疗靶点和适应症的限制。相比CAR-T，TCR-T疗法对实体瘤治疗效果有显著改善，安全性、耐受性均良好。毕诺济生物进行更广泛的尝试，开发基于多种T细胞类型（TIL、TCR-T 、Treg）的下一代增强型细胞疗法，专注于实体瘤治疗领域，首个产品 BEN101已启动临床开发准备工作。
基因疗法
基因治疗的技术创新和产业化，是Biotech的主攻方向。
益杰立科拥有表观遗传编辑技术及自有的专利脂质纳米粒（LNP）药物递送系统，可在不改变DNA序列的情况下，调控目的基因或同时操控多个基因的表达，并且可以不需要切割DNA，从而避免脱靶效应、半衰期短的风险。
惟佑基因构建诱导型基因治疗平台，这是全球领先的给AAV基因疗法装上“安全开关”的平台，可严格控制基因治疗高剂量表达导致的不良反应，并可及时关闭目标基因的不良表达，大大提升安全性。
愈方生物搭建新一代端粒精准调控技术平台，解决心力衰竭未满足的临床需求，原创基因治疗药物已完成POC验证。
新一代单抗、双抗
中山渐成抗体药物热土，恒动生物开发新一代激动型“优化单抗”， 具有单抗形式和双抗功能，不仅实现激动活性的数量级提升，而且增强肿瘤组织靶向性，既可以单用，也可以与放化疗传统疗法、免疫检查点抑制剂和细胞疗法新兴疗法联用，有望成为广谱抗癌药。
立凌生物TCR类双特异性抗体靶向细胞内靶点，通过T细胞来杀伤肿瘤，可实现低成本和大量生产，同时大大提高病人对药物的可及性。
下一代蛋白降解药物
小分子药物下一个黄金时代将由蛋白降解药物引领，作为最成熟的蛋白降解技术，PROTAC还存在分子量偏大、细胞通透性较差、成药难度偏高的不足，同时，E3连接酶种类有限，也限制其应用范围。
标新生物是少数同时布局分子胶和PROTAC的Biotech。针对E3连接酶配体屈指可数的问题，运用分子胶化合物库构建E3连接酶配体-链接子库，设计出蛋白降解靶向嵌合体小分子。其第一代分子胶主要针对血液系统疾病，首个在研产品已申报临床，第二代的分子胶主要针对实体瘤，将围绕新颖的转录因子靶点展开，主要是想解决目前临床“无药可用”的三阴性乳腺癌、难治性前列腺癌、转移性肺癌以及胰腺癌的治疗难题。
优济普世拟突破现有蛋白降解药物开发的瓶颈和局限性，开发下一代蛋白降解药物。联合创始人金建平教授发现人类第二个泛素E1酶Uba6（人类迄今共发现两个E1酶）与其特异性E2酶Use1，团队可望实现全新泛素连接酶配体的开发，拓展PROTAC及分子胶药物的应用范围。
格博生物开发新一代靶向蛋白降解的分子胶和PROTAC药物， 管线中两款具有同类最优潜力、用于治疗复发/难治血液瘤的分子胶药物已进入临床前研究阶段，预计明年初递交IND申请。
新型偶联药物
ADC领域人声鼎沸，次世代Biotech选择走向偏僻的小径，新型偶联药物推动市场走向多样化，包括PDC（多肽偶联药物）、RDC（核素偶联药物）、SMDC（小分子偶联药物）、AOC（抗体寡核苷酸偶联物）、ADeC（抗体降解偶联药物）。
小核酸偶联药物（XOC）：结合小核酸的靶点特异性和抗体大分子药物的组织特异性两个优点，同时规避传统抗体偶联药物（ADC）因毒素的偶然释放带来的风险。迦进生物从事XOC研发，以偶联方式实现小核酸的肝外递送，首个产品将聚焦单基因遗传病。
多肽偶联药物(PDC) ：具有分子量小、肿瘤穿透性强、免疫原性低以及生产成本低的优点，有望成为新一代靶向抗癌药物。主流源生物聚焦多肽创新药物研发，拥有PDC)和双特异性多肽药物研发平台。核心产品是一款靶向CXCR4的多肽偶联药物MB1707，正在美国和澳大利亚开展1期临床试验。
核素偶联药物（RDC）：设计结构理念类似ADC，通过与特定靶点结合的靶向结构，利用靶点在体内组织的选择性达到药物在身体特定部位的富集，达到减少放射性元素摄入，同时加大放射效果的目的。晶核生物专注于RDC研发，已在肿瘤领域建立多个产品管线。
挑战风车
士泽生物在iPSC（诱导多功能干细胞）分化为多巴胺神经前体细胞治疗帕金森病产品管线开发以及新一代通用型多能干细胞的研发方面取得进展。
公司专注于为以帕金森病为代表的一系列尚无实质临床解决方案的重大或危重疾病提供iPSC衍生细胞药治疗方案。
这可真难。
莫欺少年穷，这些初生Biotech照亮中国生物科技的希望，也可能预示着上市公司下一步发力的方向。走在前沿，也走在离产业化尚远的地方，注定路途艰辛，但令人欣慰的是，创新药格局也开始逐步远离同质化。
不是科学家和资本忽然良心发现，当商业化和IPO大门只向原发性、差异化创新开放时，只能避免走前辈的老路。
最后，感叹市场调节的伟大作用。市场总是不能令人满意，超前或滞后，过度或欠缺，永远都在错配，但看不见的手却是最有效率的，把一切都安排得最妥帖。