丨猎药人俱乐部研究团队整理
2023年，寒气仍未散尽，生物医药企业融资难度依然严峻。IT桔子数据显示，今年国内生物技术和制药领域IPO事件数量仅约去年同期的一半，业内投资事件的数量也较去年同期大降。破产公司也屡创新高，截止10月30日，Fierce Biotech统计今年已关闭或计划关闭的biotech公司已有22家，是去年的3倍之多。但寒冬之中也有亮光。小核酸作为第三代制药浪潮的代表之一，经过四十多年的发展，已被广泛证实了其开发周期短、效果持久、研发成功率高、不易产生耐药性等优势，且随着圣诺医药登录港交所、乐可为®在中国上市、以及国内越来越多的小核酸研发企业拥有了自主创新技术，一系列里程碑事件预示着其技术的成熟和市场的广阔，为资本市场注入信心。根据医药魔方数据库和公开资料，2023年有12家小核酸企业进行了融资（仅包括那些公司官网/新闻等公开资料中明确提出布局“小核酸研发业务“的企业，小核酸具体包括RNAi、反义疗法、适配体、miRNA、小激活RNA等），其中5家企业融资过亿元RMB，4家已推进至A轮融资及以上。2023年小核酸融资企业汇总
（来源：医药魔方、公开资料）
实际上，相比其他赛道来讲，小核酸的寒冬并不冷。
根据医药魔方数据库，2023年（截至12/26/2023）国内小核酸领域这12家企业共发生16起融资事件（包括天使/VC/PE等事件），较2022年的18件有所回落。
国内小核酸融资事件、金额（亿美元）趋势图
但从融资金额看，根据公开披露的融资数据，2023年国内RNA干扰疗法领域融资金额2.36亿美元，同比增长了5.4%，融资金额已经“有所回暖”。而即使作为被视为“寒冬中的希望”的人工智能、ADC等领域，公开的融资项目/金额依然下行，2023年仅分别发生27起（-28.9%）、11起（-35.3%）。
国内AI、偶联药物、RNA干扰疗法融资金额（左）
和融资项目数（右）对比
放眼创新药主流赛道，唯一一个融资事件数量增多的赛道就是RNA干扰疗法。在后疫情时代，随着mRNA赛道逐渐淡出风口，同为核酸药物的RNA干扰疗法却仍能保持融资数量的增加，不可谓不奇迹。
另外，越来越多迹象表明，我国小核酸企业投资已逐渐趋向理性。
·从融资轮次来看，虽然早期融资仍占多数，但早期至A轮的融资数量占比有所减小；
·从融资金额来看，披露金额且超1亿元人民币的有5家，其中圣因生物、靖因药业、舶望制药等融资金额较高，这些公司均有产品进入临床阶段；
·从专利上来看，大多数公司均布局了递送技术平台，其中圣因生物、舶望制药、浩博医药、迪纳元昇等开发了肝外递送技术。
从地域分布上看，2023年江苏继2021年后再次超越上海，成为小核酸融资“宝地”.
12月，圣因生物宣布达成超八千万美元（近6亿元人民币）的A+轮融资，本轮融资由腾讯投资、元生创投领投，北极光创投、建发新兴投资、元禾控股、上海生物医药基金、深创投、泰达科投等机构跟投，老股东启明创投、雅惠投资、险峰旗云、泰福资本、临港蓝湾资本持续加持。本次募集资金将主要用于加速公司针对心血管及代谢性疾病、免疫介导性疾病等药物管线的IND申报和临床试验，以及推进肝外递送平台的建设和药物开发。至此，圣因生物已经获得累计超1.3亿美元的3轮融资。在此前轮次融资中，圣因生物获得了险峰旗云、高瓴创投（GL Ventures）、启明创投、泰福资本、雅惠投资、临港蓝湾资本、岚湖资本等知名投资机构的支持。圣因生物成立于2021年，由核酸药物领域资深科学家团队创立，致力于开发新型RNAi疗法。公司核心团队在大型制药公司和生物技术公司都拥有多年专业积累和成功经验，成立之初便迅速建立了具有自主知识产权的核酸药物化学修饰平台和肝内肝外递送技术平台，并基于LEAD™（Ligand and Enhancer Assisted Delivery）平台布局多款药物管线，治疗领域覆盖心脑血管及代谢疾病、免疫介导性疾病、神经系统疾病等。其中，用于治疗高胆固醇血症的1类新药SGB-3403已在中澳两地进入临床试验阶段，1款产品已递交澳洲IND申请，2款产品处于IND-enabling阶段，其他管线也同步推进中。圣因生物也已围绕递送平台、化学修饰、靶点序列、候选药物分子等申请了全面的专利保护，构筑强劲技术壁垒。10月，靖因药业 (上海) 有限公司宣布完成6000万美元的B轮融资，以推进其siRNA新型疗法产品管线的临床开发和新一代核酸分子递送技术的迭代创新。本轮融资由汉康资本领投，康禧全球投资基金参与跟投，原有投资方奥博资本和泓元资本持续追加投资。目前靖因药业已累计获得近亿美元融资。靖因药业是一家成立于2021年的国际创新生物技术公司，以人类健康福祉为使命，聚焦新一代核酸创新疗法在心血管疾病领域的开发，致力成为颠覆慢病防治的领军者。据了解，靖因药业采取国际化的战略定位，汇聚中美两地在小核苷酸新药治疗领域的人才和资源的优势，已建立以美国为源头创新研发中心，中国为转化医学中心的全球布局。靖因药业表示，其拥有自主知识产权的小核酸药物研发的核心技术平台，并打造了多个具有同类首创和同类最佳的差异化全球竞争优势的产品管线。11月，舶望制药完成3亿元人民币A+轮融资，由国投招商领投，华盖资本、元希海河基金、老股东三一创新投资跟投。
根据公告，本轮融资将用于进一步推进公司4个临床管线的全球开发、多个临床前候选药物分子（PCC）的发现、修饰技术平台和肝外递送技术平台的迭代升级，以及完善公司的专业团队建设。
舶望制药成立于2021年4月，是一家专注于siRNA药物开发的生物科技公司，目前公司成员超过50人，核心成员来自于siRNA药物公司Arrowhead以及默沙东等跨国药企。
成立两年半的时间，公司已推进四个项目进入临床，第五个项目也已提交临床申请，适应症领域涵盖心血管疾病、罕见病、乙肝、自身免疫、神经系统疾病等，部分项目预计将于2024年年初进入临床2期。
研发进展的迅速，使得舶望制药备受资本青睐，公司至今已完成三轮融资，金额总数超7亿元人民币，投资者包括杏泽资本、正心谷资本、CPE源峰、道远资本、三一创新投资、金沙江联合创投等知名机构。3月，苏州星曜坤泽生物制药有限公司顺利完成了超亿元的Pre-A轮融资。本轮投资者包括安吉科泉基金，苏州太浩创投，以及老股东复健资本新药创新基金。本轮融资，将用于星曜坤泽HT-101（siRNA），HT-102（S抗原中和抗体）两个产品的临床推进，以及若干个其他自研产品的早期开发。其新开发的自研产品的适应症涵盖非酒精性脂肪肝，肝脏再生等，有望满足肝病领域的重大临床需求。在研产品，均为First-in-Class，或有望成为Best-in-Class。这将继续加强星曜坤泽在肝病这一细分领域的产品竞争力。星曜坤泽成立于2021年5月，开发的国产首个针对乙肝的GalNAc偶联的siRNA产品—HT-101注射液，即将完成Ia期临床，并将在本年第二季度启动针对慢乙肝患者多次给药的Ib期临床研究。与此同时，星曜坤泽与新药创新基金孵化的苏州博奥明赛生物制药有限公司联合开发的HT-102（BM012）注射液，于2月17日收到CDE发出的新药临床试验申请受理通知。其中，HT-102，为一款靶向乙肝病毒表面抗原（HBsAg)的中和抗体，其首个适应症为慢性乙型肝炎（CHB）。后续临床开发中，星曜坤泽将会探索siRNA与中和抗体联用用于慢性乙型肝炎的功能性治愈。需要指出的是，星曜坤泽的“siRNA+中和抗体”的组合，为国内首创。值得一提的是，星曜坤泽新开发的自研产品的适应症涵盖非酒精性脂肪肝，肝脏再生等，有望满足肝病领域的重大临床需求。在研产品，均为First-in-Class，或有望成为Best-in-Class。这将继续加强星曜坤泽在肝病这一细分领域的产品竞争力。11月，浩博医药AusperBio宣布完成1亿人民币 Pre A+轮融资，本轮融资由Pre A轮投资人追投，资金已于今年年中完成交割。此次融资将助力加速推进浩博医药旗下AHB-137全球临床试验及其他靶向递送Med-Oligo™ 小核酸创新药的研发。浩博医药（AusperBio）是一家在中国和美国同步运作的临床阶段的创新药研发公司，致力于研发First-in-class和Best-in-class自主创新的靶向递送小核酸药物。浩博医药拥有自主知识产权的Med-Oligo™ ASO 专利技术平台，关注于HBV慢性乙肝功能性治愈和针对肝脏疾病高效靶向治疗，并正在扩展对肝脏以外新靶点的巨大潜力。浩博医药的战略是将其领先的Med-Oligo™寡核苷酸技术和特异高效的靶向技术相结合，从而解决目前未被满足的广泛医疗需求。AHB-137是具有潜力成为慢性乙型肝炎功能性治愈基石的裸露反义寡核苷酸(ASO),是浩博自主研发平台Med-Oligo™下首个进入临床试验的创新药物，其优秀的临床前数据在2023年度欧肝会（EASL™）上获得广泛关注。目前，AHB-137正在新西兰、中国、美国等多国家多地区同步进行临床试验，通过全球化布局，加速实现功能性治愈乙肝的目标。值得一提的是，浩博自主研发平台Med-Oligo™能够快速扩展到其他疾病的治疗，包括其他传染病，如流感、RSV、疱疹病毒等，和广泛的人体慢性和遗传疾病。这些技术平台将进一步为浩博医药在研发能力和技术优势方面提供极强的全球竞争力。9月，广州麦进嘉生物科技公司宣布完成A轮融资，投资方包括科学城投资集团，知识城集团。据了解，本轮融资资金将助力相关管线的推进及扩充研发团队，进一步挖宽挖深技术护城河，把麦进嘉打造成更系统、更高效的Blockmir新药开发引擎。广东麦进嘉生物科技公司成立于2019年08月14日，由在小分子RNAs、修饰寡核苷酸、专利、临床试验、生物科技及商业管理领域拥有超过20年经验的创始人组成，该公司拥有Blockmir研发技术平台完全独自知识产权。锁核苷酸(LNA)创始人、丹麦皇家科学院院士Jesper Wengel院士担任学术委员会主席，首席科学官Hans Thorleif
Møller教授也通过国家人才引进计划引入黄埔，深耕广州生物医药研发。麦进嘉公司研发的Blockmir核酸药物研发技术和Dosevo核酸药物筛选技术，公司拥有所有相关专利的全球所有权，而非一段时间或某个地域的使用权。同时，公司对Blockmir技术在全球申请广泛的专利保护，在欧洲、北美、中国和日本都拥有广泛的专利组合。除了平台，麦进嘉在研管线有8条，包括脑海绵体畸形、急性呼吸窘迫综合症、非酒精性脂肪性肝病、帕金森氏病、中枢神经系统罕见病、衰老、丙型肝炎等。除此之外，平台建立了肝脏和中枢神经系统疾病的早期研究管道，并已经为这些研究管道选择了靶点，在基因和疾病之间找到了直接联系。10月，杭州迪纳元昇生物科技有限公司完成了数千万元Pre-A+轮融资，由磐霖资本独家投资，星汉资本连续担任独家财务顾问。本轮融资将进一步巩固公司在DNA纳米靶向载体领域的技术优势，推进多条管线的研发工作。迪纳元昇成立于2022年5月，以新型核酸自组装技术开发为载体，开发具有器官和细胞靶向的纳米药物。公司在小核酸药物递送方面展现出了巨大的潜力，有望解决小核酸药物肝外靶向递送的行业内痛点。公司创始人丁宝全博士及其团队在纳米药物载体设计开发方面具有丰富的经验，已在国际知名杂志上发表多篇科研论文。磐霖资本认为迪纳元昇基于核酸纳米载体的靶向递送系统展示了技术上的领先性，公司有潜力成为DNA纳米递送领域的领头企业。目前，迪纳元昇已搭建了研发、工艺开发及质量管理团队，全力推动管线开发。利用载体靶向技术优势，公司在肿瘤、代谢类疾病、疫苗等治疗领域展开了丰富的管线布局，核心管线已进展至PCC确证阶段。7月，苏州安天圣施医药科技有限公司完成千万元级preA+轮融资，本轮融资由和瑞创投SCA3产业基金投资。同时，公司宣布与中国脊髓小脑性共济失调（SCA）患者组织北京企鹅之家小脑萎缩症病患关爱中心（以下简称“企鹅之家”）开展全面合作，加速推进罕见病药物开发及临床研究，尽可能惠及全国更多的罕见病患者。苏州安天圣施医药科技有限公司，系中国首个以RNA剪接和 RNA编辑为靶标研发反义寡核苷酸（ASO）药物的公司，目前有多个项目在推进中，其中针对SCA3（脊髓小脑性共济失调3型）、DMD（杜氏肌营养不良症）等疾病的药物研发已取得良好的临床前数据。公司创始人华益民是ASO药物领域全球顶级的科学家，是全球销售金额最大小核酸药物诺西那生（Nusinersen,商品名Spinraza）的主要发明人之一。5月，专注于全球领先的第三代体内自组装外泌体递送RNA核酸药物技术的艾码生物（ExoRNA Bio）宣布完成数千万天使+轮融资。本轮融资由知名机构越秀产业基金领投，京新药业、鼎心资本、南京大学生物医药行业校友会跟投，原股东鼎晖投资继续跟投加仓，璞湾资本担任此轮独家财务顾问。据悉，本轮融资将主要用于加速公司技术平台的产业转化，同时推进艾码生物今年面向亨廷顿舞蹈症的首条自研管线的IND申报工作。公开信息显示，艾码生物（ExoRNA Bio）创立于2022年初，正致力于开发出更多能在实际治疗中惠及更多尚未满足临床需求的病患的产品，特别是针对中枢神经系统疾病等的治疗药物，打造平台型RNA创新药企业。4月，水木星辰生物制药（深圳）有限公司宣布完成千万级天使轮融资。本轮融资资金主要用于水木星辰生物制药技术平台的进一步搭建和项目研究的持续推进。 水木星辰生物制药研发团队由清华大学深圳国际研究生院多名教授以及博士组成，清华大学深圳国际研究生院参与共同推动研发成果转化，技术研发团队90% 拥有博士学位，管理团队多来自世界500强企业。水木星辰生物制药研究团队建立了科学的AI大数据药物筛选模型，可以快速对RNA数据库进行筛选，对成药性进行预判，缩短药物遴选进程。公司首席科学家张雅鸥教授长期从事非编码核酸和小核酸药物的研究，在靶点发现、靶点验证、生物学机制研究、临床前研究领域具有20年以上经验，发表SCI论文80多篇，平均被引用41.5次，同时也是国家十一五、十二五重大专项小核酸药物课题负责人。凭借技术和团队优势，水木星辰打造并整合了RNA药物、纳米抗体、CGT治疗3大技术平台，积极布局未来生物医药核心竞争领域。成立至今，水木星辰成功推出了11条自研产品管线，适应症涉及肿瘤、抗感染、损伤修复及抗衰老、神经退行性变等领域。其中，1款损伤修复产品即将进入临床试验，3款抗衰老产品即将申报上市并预计于12月底正式销售。3月，神济昌华（北京）生物科技有限公司宣布顺利完成数千万天使轮融资。本轮融资由和玉资本（MSA Capital）和上海丰仓创新基金共同领投，水木清华校友种子基金跟投。所得款项将用于推动SNUG01的CDMO生产、IIT启动及新管线开发等。神济昌华（北京）生物科技有限公司是一家总部位于北京市昌平区的医药公司，致力于研发创新基因治疗技术及药物，以改善全球神经系统疾病患者的健康状况。作为一家拥有纯正的清华基因的公司，神济昌华的三位联合创始人均来自清华大学。扎根清华近十年的基础科研积累造就了神济昌华对神经系统疾病发病机制的深刻了解，并形成了其在基因治疗技术及药物开发方面的独特优势。2022年1月，神济昌华完成种子轮融资，由北京生命科学园创新投资基金独家投资，3月上海丰仓创新基金跟进“种子+轮”，融资总额超千万。神济昌华专注于神经系统疾病的基因治疗技术和药物研发，重点布局神经退行性疾病和脑损伤领域，包括肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）、脑卒中（Stroke）、阿尔兹海默症（Alzheimer's disease, AD）、帕金森病（Parkinson's
disease, PD）、亨廷顿舞蹈症（Huntington's disease, HD）等。依托在AAV介导的基因表达和编辑，小核酸介导的基因表达调控，以及促进神经系统基因递送效率的AAV新血清型筛选上的技术优势，神济昌华期望能够在全世界范围内率先攻克这一大类困扰人类健康的重大民生问题，为患者带来更好的治疗效果和更长的生命期。
2月，弘亮生物医药获得战略投资，鼎赋投资、百度风投、方富创投投资。弘亮生物医药成立于2022年，是一家生物医疗服务商，公司主要从事RNA药物及创新递药技术的研发、应用和推广，药物产品能够治疗多种抗肿瘤、遗传病、治疗高血压、高血脂等重大疾病。
资料来源：
E药经理人、医药魔方、星耀研究院、各公司官网
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