男性骨质疏松 vs 女性骨质疏松，以及药物选择
骨质疏松症（OP）是一种增龄相关的骨骼疾病，以低骨量、骨组织微结构破坏、骨脆性增加为特征，会导致骨强度下降和骨折风险增加。随着我国人口老龄化进程的加快，骨质疏松性的发病率正在逐年增加。本文从男性和女性发生骨质疏松的病因入手，介绍了男女不同阶段的药物治疗，并探讨男性和女性骨质疏松的治疗异同点。
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男女骨质疏松发病原因对比
大部分女性骨丢失开始于绝经后，其原因与雌激素缺乏和/或年龄增加相关。女性围绝经期和绝经后10年内，骨代谢处于高转换状态，即在成骨细胞还未填满被破坏的骨质之前，破骨细胞又开始了吞噬；进入老年期后，破骨细胞和成骨细胞的活性都下降，骨代谢处于低转换状态，故老年女性骨质疏松是低转换型。年龄、体重变化、BMI、钙和维生素D摄入、身体活动、饮酒、骨质疏松家族史、吸烟和妊娠次数等也可影响女性骨量减少的速度和程度。
男性峰值骨量高于女性，又由于雄激素水平的下降是“渐进式”，而非女性雌激素的“断崖式”下降，因此男性骨丢失的年龄迟于女性。老年男性骨质疏松也是低转换型，此种状态下成骨细胞和破骨细胞功能全部下降，不仅是成骨细胞难以填满空缺的骨质，而且破骨细胞吞噬掉老化破损的骨质也变得困难。
男性最常见的骨质疏松原因包括：性腺功能减退症、糖皮质激素治疗、胃肠道疾病、维生素D缺乏、抗癫痫药物治疗、高钙尿症及酗酒。与男性低骨量相关骨折有显著关联的因素包括：低BMI、过量饮酒、吸烟、长期应用皮质类固醇、既往骨折史、过去1年内跌倒史、性腺功能减退症、脑血管意外史及糖尿病病史。
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基础措施
无论男性还是女性，防治骨质疏松的基础措施都是调整生活方式和骨健康基本补充剂。
调整生活方式主要包括：加强营养，均衡膳食，充足日照，规律运动，戒烟，限酒，避免过量饮用咖啡，避免过量饮用碳酸饮料，尽量避免或少用影响骨代谢的药物。
骨健康基本补充剂主要包括：①钙剂：成人每日钙推荐摄入量为800 mg（元素钙），50岁及以上人群每日钙推荐摄入量为1000~1200 mg。②维生素D：成人推荐维生素D摄入量为400 IU/d；65岁及以上老年人因缺乏日照、以及摄入和吸收障碍常有维生素D缺乏，推荐摄入量为600 IU/d；可耐受最高摄入量为2000 IU/d；维生素D用于骨质疏松症防治时，剂量可为800~1200 IU/d。
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抗骨质疏松药物治疗
有效的抗骨质疏松症药物可以增加骨密度，改善骨质量，显著降低骨折的发生风险，抗骨质疏松症药物治疗的适应证主要包括：①经骨密度检查确诊为骨质疏松症的患者；②已经发生过椎体和髋部等部位脆性骨折者；③骨量减少但具有高骨折风险的患者。
如下表所示，抗骨质疏松症药物按作用机制可分为骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、其他机制类药物及传统中药，下面我们将对常用的抗骨质疏松药物进行梳理。
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双膦酸盐类
双膦酸盐是目前临床上应用最为广泛的抗骨质疏松症药物。能够抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收。目前用于防治骨质疏松症的双膦酸盐主要包括阿仑膦酸钠、唑来膦酸、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、依替膦酸二钠和氯膦酸二钠等，国内批准用于男性骨质疏松的药物有阿仑膦酸钠和唑来膦酸。
双膦酸盐类药物总体安全性较好，常见及可能发生的副作用包括：
①胃肠道不良反应，有活动性胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎者、功能性食管活动障碍者慎用。②一过性"流感样"症状。③肾脏毒性，对于肾功能异常的患者，应慎用此类药物或酌情减少药物剂量，肌酐清除率＜35 mL/min的患者禁用静脉用药。④下颌骨坏死罕见，绝大多数发生于恶性肿瘤患者以及存在严重口腔疾病的患者。对患有严重口腔疾病或需要接受牙科手术的患者，不建议使用该类药物。伴有糖尿病、牙周病、使用糖皮质激素、免疫缺陷、吸烟等情况的患者需要复杂侵入性口腔手术时，建议暂停双膦酸盐治疗3~6个月后，再实施口腔手术，术后3个月如无口腔特殊情况，可恢复使用双膦酸盐。⑤非典型股骨骨折（atypical femur fracture，AFF），常见于长期使用双膦酸盐患者（3年以上），这些患者一旦出现大腿或者腹股沟部位疼痛，应进行双股骨X线摄片检查，明确是否存在AFF。一旦发生AFF，应立即停止使用双膦酸盐等抗骨吸收药物。
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甲状旁腺素类似物
甲状旁腺素类似物（para-thyroid hormone analogue，PTHa）是当前促骨形成的代表性药物，国内已上市的有特立帕肽。间断使用小剂量PTHa能刺激成骨细胞活性，促进骨形成，增加骨密度，改善骨质量，降低椎体和非椎体骨折的发生风险。
患者对特立帕肽的总体耐受性良好。临床常见的不良反应为恶心、肢体疼痛、头痛和眩晕。特立帕肽治疗时间不宜超过24个月，停药后应续贯使用抗骨吸收药物治疗，以维持或增加骨密度，持续降低骨折风险。
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Romosozumab
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RANKL抑制剂
迪诺塞麦是一种核因子kappa-B受体活化因子配体（RANKL）抑制剂，能够减少破骨细胞形成、功能和存活，从而降低骨吸收、增加骨量、改善皮质骨或松质骨的强度。现已被美国FDA批准治疗有较高骨折风险的绝经后骨质疏松症。
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绝经激素治疗
绝经激素治疗类药物能抑制骨转换，减少骨丢失。雌激素补充疗法和雌、孕激素补充疗法能减少骨丢失，降低骨质疏松性椎体、非椎体及髋部骨折的风险，是防治绝经后骨质疏松症的有效措施。
绝经妇女正确使用绝经激素治疗，总体是安全的，但以下情况需要关注：
①子宫内膜癌：有子宫的妇女长期只补充雌激素可能增加子宫内膜癌的风险，但同时适当补充孕激素，子宫内膜癌的风险不再增加。因此，有子宫的妇女应用雌激素治疗时必须联合应用孕激素。②乳腺癌：激素治疗与乳腺癌的关系主要取决于孕激素及其应用时间长短。与合成的孕激素相比，微粒化黄体酮和地屈孕酮与雌二醇联用，乳腺癌的风险更低。乳腺癌是绝经激素治疗的禁忌症。③心血管病疾病：无心血管病危险因素的女性，60岁以前或绝经不到10年开始激素治疗，可能对其心血管有一定的保护作用；已有心血管损害，或60岁后再开始激素治疗，则没有此保护作用。④血栓：绝经激素治疗轻度增加血栓风险。血栓是激素治疗的禁忌证。⑤体质量增加：雌激素常规剂量没有增加体质量的作用。只有当大剂量使用时才会引起水钠潴留、体质量增加。
总体而言，建议激素补充治疗遵循以下原则：①明确治疗的利与弊；②绝经早期开始用（＜60岁或绝经10年之内），收益更大，风险更小；③应用最低有效剂量；④治疗方案个体化；⑤局部问题局部治疗；⑥坚持定期随访和安全性监测（尤其是乳腺和子宫）；⑦是否继续用药，应根据每位妇女的特点，每年进行利弊评估。
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选择性雌激素受体调节剂类
选择性雌激素受体调节剂类不是雌激素，而是与雌激素受体结合后，在不同靶组织导致受体空间构象发生不同改变，从而在不同组织发挥类似或拮抗雌激素的不同生物效应。
雷洛昔芬在骨骼与雌激素受体结合，发挥类雌激素的作用，抑制骨吸收，增加骨密度，降低椎体骨折发生的风险；而在乳腺和子宫则发挥拮抗雌激素的作用，因而不刺激乳腺和子宫。
雷洛昔芬药物总体安全性良好。国外研究报告该药轻度增加静脉栓塞的危险性，国内尚未见类似报道。故有静脉栓塞病史及有血栓倾向者，如长期卧床和久坐者禁用。对心血管疾病高风险的绝经后女性的研究显示，雷洛昔芬并不增加冠状动脉疾病和卒中风险。雷洛昔芬不适用于男性骨质疏松症患者。
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药物治疗总结
对于各种原因引起性腺功能减退的女性，应针对基础病因开展治疗。如果不太可能恢复月经，通常首选雌激素治疗。绝经前女性的抗骨质疏松药物治疗相关临床数据非常少，在无骨质疏松继发性病因的绝经前女性中，更是几乎没有药物治疗有效性和安全性的数据。
绝经后女性抗骨质疏松药物治疗的选择相对多，指导临床医生的数据也相对丰富。一般建议口服双膦酸盐作为一线治疗；选择性雌激素受体调节剂，因其具有潜在的降低乳腺癌风险作用，且对心脏病或子宫内膜无明显影响，也是良好的选择之一；雌激素-孕激素治疗因会增加乳腺癌、脑卒中、静脉血栓栓塞症及可能的冠状动脉疾病的风险，不再作为绝经后女性骨质疏松的一线治疗方案；RANKL抑制剂则可用于骨折风险较高的某些特定患者的初始治疗，如难以遵循口服双膦酸盐用药要求或肾功能明显受损的年长患者。
若男性存在症状性性腺功能减退症或有性腺功能减退症的明确病因，且血清睾酮浓度明显低于正常值，则通常采用睾酮治疗，同时合并骨折风险高的患者，建议睾酮治疗叠加药物治疗。雄激素替代治疗有益于改善男性性腺功能减退症患者的骨密度，但不推荐用于性腺功能正常者。男性骨质疏松药物治疗相关的临床数据也较少，我国国家市场监督管理总局目前批准用于男性骨质疏松症的药物包括：阿仑膦酸钠和唑来膦酸，活性维生素D 制剂，降钙素类，四烯甲萘醌；欧美国家批准用于男性的药物还包括利塞膦酸钠、RANKL抑制剂、PTHa。
文/点点
责编/Jane
END
参考文献
1.骨质疏松症患者实践指南中华内科杂志2020年12月第59卷第12期
2.原发性骨质疏松症的研究进展与最新指南解读临床内科杂志2020年5月第37卷第5期
3.男性骨质疏松症诊疗指南 中华内分泌代谢杂志 2020年10月第36卷第10期
4.Uptodate：男性骨质疏松的流行病学及病因学、男性骨质疏松的治疗、绝经前骨质疏松的流行病学和病因、绝经前骨质疏松症的评估与治疗、绝经后女性骨质疏松的临床表现、诊断和评估、绝经后女性骨质疏松的治疗概述
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