SGLT2抑制剂在糖尿病和非糖尿病患者中的应用

心力衰竭和慢性肾脏疾病是2型糖尿病患者最常见的死亡原因。近年来，多项以心血管事件为终点的大型临床研究显示：钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂 （SGLT2i）可以减少心血管事件、心血管死亡和因心力衰竭/肾功能不全而住院治疗， 甚至在非糖尿病患者中也可以见到益处。如何看待这些研究结果？

近日英国Leicester 大学的Kamlesh Khunti 教授在Nature Review Endocrinology 的年度进展中回顾了SGLT2抑制剂在糖尿病和非糖尿病患者中的应用。

划重点：

01

SGLT2i大大降低2型糖尿病患者主要心血管事件风险、心血管死亡、因心力衰竭住院和慢性肾脏疾病的发展，无论基线是否合并动脉粥样硬化心血管疾病。

02

Dapagliflozin和Empagliflozin对心力衰竭患者（纽约心功能分级2、3或4级）的心衰恶化或心血管死亡的综合结局显示出有益作用，无论是否患有2型糖尿病。

03

Dapagliflozin和Empagliflozin可以显著减少因心力衰竭而住院，而dapagliflozin可以显著减少心血管死亡，无论是否患有2型糖尿病。

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Dapagliflozin和Empagliflozin对于肾脏结局均具有显著的有益作用，无论是否患有2型糖尿病。

SGLT2i显著改善糖尿病患者

心血管事件

EMPA-REG是第一个证明SGLT2i对心血管有益的临床试验。在这个试验中，SGLT2i减少了2型糖尿病患者的死亡、主要心血管不良事件（MACE）、心力衰竭和肾脏病的进展。在这个试验之后，CANVAS试验和DECLARE-TIMI 58试验也显示：SGLT2i 减少了因心力衰竭和因肾脏指标异常的住院率。

值得一提的是， DECLARE-TIMI 58试验囊括了确诊患有动脉粥样硬化性心血管疾病并且具有多种心血管危险因素的人群。CREDENCE试验是第一个针对2型糖尿病合并慢性肾脏病的试验，该试验再次证明了SGLT2i的肾脏和心血管益处。

最新发表了一项对埃格列净(Ertugliflozin)疗效和安全性的评价试验（VERTIS-CV）。8246名参与者被随机双盲分配接受埃格列净或安慰剂治疗。在3.5年的随访时间里，主要心血管不良事件无统计学差异（HR 0.97，95％CI 0.85-1.11）。但是，与其他SGLT2i心血管结局试验相似，心力衰竭住院率显著降低（HR 0.70，95％CI 0.54–0.90）。

主要结局没有统计学差异似乎有些出人意料，这到底是由于不同SGLT2i的药理学作用不同，还是由于研究设计引起的，还在争论中。和以前的SGLT2i心血管试验人群相比，VERTIS-CV的受试者有一些差异，比如该研究人群中肥胖症的患病率更高，男性的比例更多，白人的比例更多，心力衰竭的发生率也更高。

无论如何，根据随机对照试验的荟萃分析表明，SGLT2i显著降低了发生主要心血管不良事件的风险（HR 0.88，95％CI 0.82–0.94）、心血管死亡或因心力衰竭住院（HR 0.76，95％CI 0.70–0.82）的风险、无动脉粥样硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者进展为慢性肾脏病的风险（HR 0.59，95％CI 0.52-0.66）。

这些研究发现了SGLT2i独立于降糖之外的作用，比如体重减轻、血压降低及其他血液动力学改变，对心肌代谢、脂肪细胞因子和血管功能的益处。那么，患有心力衰竭或肾脏疾病的非糖尿病患者是否也可以获益呢？ 

SGLT2i显著改善非糖尿病患者

心力衰竭和肾病

DAPA-HF试验评估了达格列净（dapagliflozin）对心衰患者的疗效和安全性。4744例心力衰竭（纽约心功能分级2、3或4级）且射血分数在40％以下的患者，被随机分配每天接受10毫克达格列净或安慰剂。在18.2个月的中位随访期间，达格列净对于心衰恶化（住院或急诊静脉药物治疗心衰）和心血管死亡的复合终点有减少作用（HR 0.74， 95％CI 0.65-0.85）。

出乎意料的是，对于基线时没有2型糖尿病的患者（约占60%），达格列净同样具有保护作用。这些益处在EMPEROR试验中进一步得到了证实，该试验入选了3730例心力衰竭（纽约心功能分级2、3或4级）且射血分数低于40％的患者，随机分配接受10 mg恩格列净或安慰剂治疗。在16个月的中位随访期间，主要终点（心血管死亡和心衰住院治疗）减少了25％（HR 0.75，95％CI 0.65-0.86）。在这项研究中，只有49.8％的人患有2型糖尿病，无论是否存在2型糖尿病，主要终点事件都是显著减少的。

DAPA-CKD试验评估了达格列净对肾功能不全的疗效。4304名参与者（肾小球滤过率为25-75 ml / min / 1.73 m2）随机分配到10 mg达格列净或安慰剂组中。在2.4年的中位随访内，主要复合终点的相对危险度降低了39％。这些终点为：肾小球滤过率持续下降至少50％，终末期肾脏疾病或由肾脏或心血管原因导致的死亡。

这项试验中67.5％患有2型糖尿病，但是无论是否患有2型糖尿病，其获益都是一致的。这项研究还再次证实了SGLT2i能够降低全因死亡率（HR 0.69，95％CI 0.53–0.88），减少因心力衰竭或心血管死亡而住院治疗（HR 0.71，95％CI 0.55–0.92），降低肾功能恶化或肾功能衰竭死亡的发生率（HR 0.56，0.45-0.68）。

对这两项试验进行的荟萃分析表明，SGLT2i与多种结局的发生率降低有关，比如全因死亡减少30％（HR 0.87，95％CI 0.77-0.98），心血管死亡减少14％（HR 0.86， 95％CI 0.76-0.98），因心力衰竭住院或心血管死亡的复合终点降低25％（HR 0.75，95％CI 0.68-0.84），复合肾脏疾病终点降低38％（HR 0.62，95％CI 0.43-0.90）。

根据年龄、性别、是否患有T2DM和基线肾小球滤过率的亚组分析还显示，各亚组均有治疗获益。这两项试验提示SGLT2i可以作为射血分数降低的患者的治疗选择，不仅适用于2型糖尿病患者，而且适用于没有2型糖尿病的心力衰竭患者。

总   结

综上所述，这些结果对心脏科医生、糖尿病专家、内分泌专家和肾脏病专家具有重要意义。SGLT2i可能成为将来治疗肾病患者和心力衰竭患者的必不可少的方法，无论他们是否合并心血管疾病，是否患有2型糖尿病。在临床实践中大家可以继续观察是否存在这样的益处。

文/中山大学附属第一医院苏磊副主任医师

责编/Jane

参考文献：

Kamlesh Khunti. Nature Reviews Endocrinology volume 17, pages75–76(2021) SGLT2 inhibitors in people with and without T2DM.

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