肿瘤患者的甲状腺功能异常：小心是它在作祟
程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂*是目前备受瞩目的肿瘤免疫治疗药物之一。作为以免疫系统为靶点的药物，PD-1抑制剂在为肿瘤治疗带来突破性进展的同时，其过度活化的免疫细胞也可能攻击人体正常的内分泌系统，产生内分泌免疫相关不良反应。
文献报道PD-1抑制剂单药应用可致约十分之一的患者出现甲状腺功能异常，联合用药者发病率更高；真实世界中这一不良事件的发生率实际上显著高于临床试验。PD-1抑制剂所致甲状腺功能异常有时很难与肿瘤的非特异症状区分开来，如若诊断延迟，可能造成严重后果，因此需要肿瘤和内分泌等学科医生的共同关注。
01.
病例介绍
56岁男患，因“发现甲状腺功能异常2个月”来诊。患者2个月前自觉多汗，当地医院查TSH 0.04（正常范围，下同，0.35-4.87）mIU/L、FT3 7.2（2.3-6.3）pmol/L、FT4 29.6（10.5-24.5）pmol/L，TPOAb 339（0-34）IU/mL，诊断为“甲亢”，给予甲巯咪唑10 mg 日一次口服。5天前当地医院复查甲功，TSH 48.2 mIU/L，FT3 2.0 pmol/L、FT4 9.7 pmol/L。建议上级医院就诊。
仔细询问病史，患者病来无心慌、多食、易怒、浮肿等症状，甲巯咪唑仅应用不足20天，当地医院复查前至少1个月内未应用甲巯咪唑。否认既往甲状腺疾病、高血压、糖尿病、心脏病等病史。升结肠癌术后8年；空肠恶性肿瘤术后5个月，术中评估肿瘤无法全部切除，术后开始启用纳武利尤单抗治疗（每2-4周200 mg静点），已应用5个周期。
体格检查：体温36.0℃，脉搏72次/分，呼吸18次/分，血压114/79 mmHg。颜面无浮肿，眼球无突出，甲状腺不大，四肢无水肿。
辅助检查：空腹血糖4.3 mmol/L，血钠142.5mmol/L，血钾4.0 mmol/L，TSH受体抗体（TRAb）阴性，早8点皮质醇水平正常。甲状腺超声：甲状腺大小正常，回声略增粗。
02.
知识点回顾
甲状腺是PD-1免疫相关不良反应最常累及的内分泌腺体。PD-1抑制剂致甲状腺损伤可表现为甲状腺毒症和甲减，二者发生的中位时间分别为用药后6周（1.2~2.8周）和17周（8.8~25.2周）。如果联合应用CTLA-4抑制剂，甲状腺毒症和甲减发生的中位时间分别缩短至21 天（7~64 天）和63 天（24~141 天）。PD-1抑制剂相关甲状腺毒症通常来源于破坏性甲状腺炎，呈轻度、自限性，多数于2~12周内恢复正常或转变为甲减。亦有少数病例的甲状腺毒症源自PD-1抑制剂诱发TRAb产生导致的Graves病，即真正的甲亢。
多数PD-1抑制剂相关甲状腺功能异常为美国国家癌症研究所颁布的不良反应通用术语（CTCAE）4.0标准所定义的1级（轻度）和2级（中度），因此患者常无甲状腺功能异常相关的临床表现或仅有轻微症状。症状重的甲状腺功能异常（如甲亢危象和甲减黏液水肿性昏迷）非常罕见，除非患者PD-1抑制剂所致甲状腺损伤程度严重，同时医生长期忽略对药物不良事件的观察和关注。
评估PD-1所致甲状腺损伤时，需要结合患者病史、临床表现、合并用药、辅助检查等进行全面分析。一般来说，若基线甲状腺功能正常，用药后出现TSH降低、TH升高，考虑诊断原发性甲状腺毒症；此时需注意区分甲状腺毒症的病因，TRAb、摄碘率或甲状腺ECT和甲状腺超声等辅助检查有助于鉴别真正的甲亢和破坏性甲状腺炎。若用药后出现TSH升高、TH降低，考虑诊断原发性甲减；出现TSH正常或降低、TH降低，考虑诊断中枢性甲减，此时需进一步评价垂体功能，明确是否存在PD-1抑制剂相关性垂体炎。
PD-1抑制剂致甲状腺损伤的临床管理要结合甲状腺功能异常的类型及CTCAE分级，决策能否继续使用PD-1抑制剂以及是否给予干预药物。通常无需使用糖皮质激素，除非出现伴有疼痛的甲状腺炎。
若患者无甲状腺功能异常的临床表现（CTCAE 1级），可继续使用PD-1抑制剂并监测症状及甲状腺功能。
若患者伴有甲状腺功能异常的症状（CTCAE 2-3级），甲状腺毒症者应考虑暂停PD-1抑制剂，无禁忌时可对症使用β受体阻滞剂，如甲状腺毒症的病因确定为药物诱发的Graves病甲亢，还需给予抗甲状腺治疗；甲减者原则上也应暂停PD-1抑制剂，予以甲状腺素替代，起始剂量25-50ug/d，调整方式与一般甲减患者相同。患者经规范治疗后症状消失可考虑再次启动PD-1抑制剂，并监测甲状腺功能适时调整药物。
若患者出现罕见的严重甲状腺功能异常（CTCAE 4级），需永久停用PD-1抑制剂，参照甲亢危象或黏液性水肿性昏迷的处理原则给予治疗，并予以泼尼松龙1-2 mg/kg/d（根据病情每1~2周逐渐减量至停用）。
03.
回归病例
患者在第一次免疫治疗的第3个周期后首次发现甲状腺功能异常（甲状腺毒症），短期低剂量甲巯咪唑和第5个周期免疫治疗后，甲状腺功能检测示TSH升高、TH降低（甲状腺功能减退），甲状腺抗体示TPOAb显著升高、TRAb阴性。综上分析，甲状腺功能异常的原因为免疫检查点抑制剂相关甲状腺损伤。
考虑到患者并无明显甲状腺功能异常的临床表现，而肠道肿瘤进展的风险较高，经肿瘤科医师与内分泌科医师共同评估后，向患者充分解释病情后，立即启用左甲状腺素替代治疗，由25 μg/d起始“小步快走”在2周内加量至75 μg/d，5周后复查甲状腺功能TSH 4.38 mIU/L，FT3 4.1 pmol/L、FT4 15.9 pmol/L，纳武利尤单抗治疗未中断。截止目前，患者已完成15个周期的免疫治疗，肿瘤病灶较前缩小，现左甲状腺素替代剂量为87.5μg/d，甲状腺功能保持正常范围。
总 结
总结该患者的诊疗过程，给医生们三点提醒：第一，当遇上肿瘤患者伴发甲状腺功能异常时，要详细了解患者的治疗经过和用药，特别要询问是否有免疫检查点抑制剂治疗史；第二，重视对甲状腺毒症病因的认识和鉴别，非甲状腺功能真正亢进所致的甲状腺毒症谨慎进行抗甲状腺治疗；第三，在这个新药迭出的时代，要及时更新药物引起甲状腺功能异常的相关知识。
*现已获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准的PD-1抑制剂包括：纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞丽珠单抗和替雷利珠单抗。
文/广东省人民医院 张舒婷 关海霞
责编/Jane
推荐阅读
点个分享，把好知识传播出去！