破解肿瘤免疫治疗耐药之道！

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医药局中人 · 12期 

免疫治疗，让一个靶向药物可以适用于更多癌种，包括晚期转移实体瘤。PD-1/PD-L1的巨大成功，临床适应症覆盖了大多数癌种，CAR-T惊艳的临床数据，80%以上的ORR，让大家看到了肿瘤治愈的曙光。

但是随之而来的耐药问题，也导致大多数的癌症患者并没有最终临床获益。

三种耐药模式四种临床表现

1

三种耐药模式

原发性耐药

原发性耐药（primary resistance），是指肿瘤对于免疫治疗药物，从一开始就没有响应。

适应性耐药

适应性耐药（adaptive immune resistance），是指肿瘤可以被免疫系统识别，但是肿瘤保护自己免受免疫系统攻击。

获得性耐药

获得性耐药（acquired resistance），肿瘤开始对于免疫治疗是有响应的，但是治疗一段时间后，肿瘤耐药，开始复发或者进展。

四种耐药临床表现（文献1）

2

四种耐药临床表现

◆ 肿瘤开始就对治疗不敏感

◆ 肿瘤对免疫治疗敏感，但是抗肿瘤免疫刚被激活，随即被免疫检查点或者其他机制关闭，临床无法表现出响应

◆ 肿瘤异质性，敏感的克隆被杀灭，耐药的克隆随之增殖，肿瘤复发

◆ 肿瘤对免疫治疗敏感，临床表现出肿瘤缩小等良好效果，但之后肿瘤细胞进化出耐药机制，产生耐药

四种临床表现与三种耐药模式稍微有些差异。

肿瘤耐药的内在机制

肿瘤通过表观遗传学改变，信号通路调控等机制，改变自身蛋白质表达，破坏免疫识别机制，逃离免疫治疗，产生对于免疫治疗药物的耐受。

肿瘤内在耐药机制（文献1）

主要改变：

◆ MAPK信号通路激活，产生VEGF和IL-8，抑制效应T细胞招募和功能。

◆ PTEN突变或者缺失，PI3K信号通路激活，是免疫检查点抑制剂耐药的重要机制。

◆ WNT/b-catenin表达激活，减少DC细胞和T细胞浸润，肿瘤产生非T细胞炎症。

◆ 增加PD-L1等多种免疫检查点表达。

◆ IFN-γ信号通路。正常IFN-γ起始是抗肿瘤活性1）增加抗原递呈，如上调MHC分子2）招募其他免疫细胞3）抑制肿瘤细胞增殖，促进凋亡。但是持续的IFN-γ会引起中路细胞的免疫重编程，导致肿瘤免疫逃逸。另外肿瘤诱导IFN-γ受体下游JAK1和JAK2突变（获得性耐药），会阻止信号传递，肿瘤PD-L1表达下调，介导对于PD-L1耐药。

◆ 缺少肿瘤抗原表达。

◆ DNA表观遗传修饰改变，改变免疫相关基因的表达。

◆ 不表达MHC分子，或者诱导B2M突变

肿瘤耐药的外在机制

除了肿瘤细胞自身，肿瘤微环境中的其他抑制性免疫细胞，包括调节性T细胞（Treg），髓系抑制细胞（MDSC），M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）等，构成了肿瘤耐药的外在因素。

肿瘤微环境中的抑制性免疫细胞（文献3）

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调节性T细胞

调节性T细胞1970年被发现，其标志是表达转录因子FoXP3，分泌抑制性细胞因子IL-10，IL-35，TGF-β等，也可以通过细胞接触，抑制免疫细胞功能。但是也有报道，肿瘤浸润的Treg可能与其他效应免疫细胞是共存的，部分研究中Treg增加和预后呈正相关（文献2）。

2

髓系抑制细胞

髓系抑制细胞（MDSC）特征性表达CD11b和Gr-1。

MDSC被证实广泛抑制免疫检查点抑制剂，CAR-T，DC疫苗的抗肿瘤免疫。通过释放一系列细胞因子抑制效应T细胞功能，促进调节性T细胞活化。

3

M2型肿瘤相关巨噬细胞

肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages，TAM）包括抗肿瘤的M1型TAM和促进肿瘤发展的M2型TAM。M2型TAM释放抑制性细胞因子IL-10等，抑制T细胞功能，并促进肿瘤血管新生。

耐药破解策略

1

“冷”肿瘤变成“热”肿瘤

免疫冷肿瘤，因为微环境中浸润免疫细胞少，故免疫检查点抑制剂疗效微弱。几种使冷肿瘤变成热肿瘤的方法：溶瘤病毒或者化疗药物使肿瘤等免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原；DC疫苗等激活APC细胞等。

冷肿瘤变热肿瘤策略（文献4）

2

免疫检查点抑制剂联合用药或双特异性抗体

肿瘤细胞或者肿瘤微环境的髓系细胞，可能同时表达多个免疫检查点蛋白，比如PD-1/PD-L1, CTLA-4，TIM3，LAG3，TIGIT，B7-H3，CD38，CD73，A2A等，所以联合使用针对多种免疫检查点的抑制剂，或者使用双特异性抗体等，是克服免疫检查点抑制剂耐药的有效策略。

针对免疫检查点耐药（文献4）

3

恢复IFN-γ信号通路

没有IFN-γ信号的肿瘤，缺乏PD-L1适应性表达，PD-L1或者PD-1抗体耐药。另外，在某些肿瘤中，MHC1类分子的表达，主要依赖于IFN-γ信号，IFN-γ信号的丢失相当于抗原提呈丢失。

通过TLR激动剂、溶瘤病毒、或其他途径激活替代干扰素途径(Ⅰ型IFN)，也可能导致信号转导和转录激活因子1(STAT 1)和STAT 2信号的激活，从而通过诱导干扰素调节因子1(IRF1)促进PD-L1和MHCⅠ类的转录。

恢复正常IFN-γ信号通路（文献4）

4

针对MHCⅠ类分子缺陷的肿瘤

三种策略：1）CAR-T细胞治疗，不依赖于MHCⅠ类表达，识别靶细胞；2）CAR-NK细胞治疗3）肿瘤疫苗或过继性T细胞治疗，以产生对特定的MHCⅡ类限制性抗原的反应。

MHC I类分子缺陷肿瘤治疗策略（文献4）

5

针对抑制性免疫细胞

以最主要的MDSC为例，策略包括，清除MDSC，阻断MDSC招募，抑制MDSC活性，抑制MDSC分化等。

靶向MDSC策略（文献5）

结语

肿瘤免疫治疗药物的开发，丰富了治疗手段。但是只有明确耐药机制，才能需寻找策略，发挥药物最大的作用，使得患者临床收益。

BiG专栏作者

医药局中人  混迹体外诊断，生物制药十数年，渴求疾病诊疗突破，终生愿做医药局中人。

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 参考文献

1. Padmanee Sharma et al，Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy，Cell 168, February 9, 20172. Hamid, O., et al. (2011). A prospective phase II trial exploring the association between tumor microenvironment biomarkers and clinical activity of ipilimumab in advanced melanoma. J. Transl. Med. 9, 204.3. Jia-qiao Fan et al，Current advances and outlooks in immunotherapy for pancreatic ductal adenocarcinoma，Molecular Cancer (2020) 19:324. Anusha Kalbasi et al，Tumour- intrinsic resistance to immune checkpoint blockade，Nature Reviews Immunology(2019)5. Andrew M. K. Law et al，Myeloid-Derived Suppressor Cells as a Therapeutic Target for Cancer，Cells 2020, 9, 561; doi:10.3390/cells9030561

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