外媒评出的2022年最有可能被并购的10个药企（上）
不久前，药时代直播了信达/礼来PD-1单抗ODAC会议，并邀请罗晟教授、王亚宁博士对会议内容进行了解读。此次活动受到了读者朋友们的热烈好评！
有关会议的详细内容请读者朋友们参考：《信达ODAC会议纪要》
在最终结果揭晓之后，我们不禁要问中国药企出路究竟在哪里？在内卷严重的大环境下，目前讨论火热的“中国药企出海”是否是一条适合中国药企的康庄大道？殊不知，国外药企的竞争更加激烈，不仅包括研发进度的竞争，商业化速度的竞争，还包括融资、并购等金融方面的竞争。
被称为“宇宙第一大药企”的辉瑞制药，就是以擅长并购和合作著称。在2021年，辉瑞凭借新冠疫苗的合作赚得盆满钵满，年营业收入达到812.9亿元，同比增长高达95%。展望2022年，辉瑞这类大药企是否会开大并购的引擎，物色更多收购标的呢？
参考阅读：《辉瑞又出手了！赚得盆满钵满的“宇宙大药厂”并购的标准是什么？》
不久前，Fiercebiotech发布了一篇关于《2022年生物科技领域10大并购标的》的文章。作者对2022年可能被并购的企业做了一个梳理。因为文章内容过长，我们将分成上、下两篇对10大并购标的公司进行解读。此次报道的是第1-5家企业。
01
Adaptimmune
Adaptimmune是癌症领域T细胞治疗的领导者。公司最近发展可谓顺风顺水。与罗氏（Roche）签署的协议不仅预付款高达1.5亿美元，总金额也高达30亿美元。与此同时，公司最近还获得了积极的临床数据，并有望获得FDA里程碑式的批准。
不过，随着公司市值最近跌破5亿美元，情况变得微妙起来。接下来，如果Adaptimmune公司能否提供有力的数据，打消大众对其技术的疑虑，相信很多企业都会对它产生兴趣。
Adaptimmune公司股价
公司目前备受关注的产品是MAGE-A4 TCR T 细胞疗法，afami-cel计划在今年进行递交。同时，公司还有下一代MAGE-A4药物，因CD8α辅助受体的原因能提高疗效，正在等待下一步的临床数据读出。虽然之前1期临床数据表明36%的实体瘤患者产生了应答，不过大家更关注药品的耐受性以及在食管癌、卵巢癌患者中的2期效果。
除了单药研究，公司还开展了与检查点抑制剂联用的研究。目前有证据表明它能与多种癌症的主流疗法产生协同的效果，这也为公司吸引来了更多的关注者。不过遗憾的是，下一代MAGE-A4药物在今年只能产生部分数据，完整数据需要等到2023年才能公布。
随着数据的公布，Adaptimmune正逐渐成长为一个临床阶段的公司，通过临床数据可以打消外界的质疑，证明自己是一家致力于攻克实体瘤的细胞治疗类生物技术公司。
02
Alnylam
Alnylam（Nasdaq：ALNY）是RNA干扰（RNAi）药物领域的引领者，RNAi药物具有改变遗传，心脏代谢，肝感染等领域患者生活的潜力。Yvonne Greenstreet博士作为Alnylam公司新上任的CEO，外界对她充满期待，不过，她上任后遇到的第一个大事件可能会是企业的收购。
Yvonne Greenstreet博士
Greenstreet 从 John Maraganore 博士手中接任还不到一个月，Alnylam 已经成为今年最可能的并购标的。高盛和彭博社都对此作为预测，并认为诺华是最可能的买家。早在2015年，诺华与Alnylam就有过合作，但在2010年以不幸的结果收场。不过，他们目前又重新走到了一起。
本月初，诺华宣布与Alnylam在肝衰竭领域开展为期3年的合作，Leqvio 是一种高胆固醇治疗药物，最初由Alnylam开发并获得FDA的批准。2019年，诺华从Alnylam获得了开发、制造和商业化权利。
另一个潜在的买家是Regeneron Pharmaceuticals，Regeneron与Alnylam自2019年以来，一直在联合开发一系列针对眼部和中枢神经系统疾病的治疗方法。除了以上合作，Alnylam在2021 年 12 月提交的对阿尔茨海默病的临床申请也有可能吸引到Regeneron，因为Regeneron曾经做过阿尔茨海默病的研究。
另外，Alnylam公司在罕见病领域的进展也格外引人关注，在甲状腺素淀粉样变性这一罕见病中，尽管已经有一些药物得到了批准，Alnylam依然努力在为特定患者提供另一种选择，如Onpattro。公司的竞争对手BridgeBio在12月份遭遇了挫折，这给Alnylam留下了超越的机会。根据Alnylam公司公布的数据，Onpattro在2021年总共产生4.75亿美元的收入。
Onpattro 2021年销售
Alnylam将会在今年获得试验数据的读出，由于Onpattro的试验数据也会影响Alnylam接下来一年的收入，相信Alnylam的追随者也会对Onpattro保持关注。
03
BioMarin
由于BioMarin推出了有史以来最大体量的产品，并且出血性疾病基因疗法接近终点，BioMarin被大药企收购的可能性很大。
除了自身已经上市的7款产品，BioMarin还可能为买家提供一款治疗血友病A的基因疗法。该疗法在欧盟已经进入审评程序，并且有可能在第二季度向FDA提交申请。
据了解，这款产品在2020年曾因耐受性问题被FDA拒绝，并被要求根据新的临床终点提供更多数据。在1月份BioMarin宣布ValRox在3期临床中达到主要临床终点，即两年的年化出血率。这个结果要好于辉瑞和Sangamo Therapeutics的3期结果。去年，这两家公司因改变临床方案，自愿暂停了临床试验。
BioMarin公司在临床和商业化两端都具有丰富的经验，加之具有实战的市场经验，这能够快速为买家带来收入。Voxzogo是FDA批准的首个治疗儿童软骨发育不全的药物，并且在去年夏天获得了欧洲的批准。公司CEO Jean-Jacques Bienaimé对Voxzogo前景十分看好，认为Voxzogo可能会成为“公司历史上”体量最大的药物。前Celgene CEO Mark Alles 于 1 月 1 日加入 BioMarin 的董事会，在2019年帮助Celgene完成了与 Bristol Myers Squibb 的 740 亿美元的重大合并。
BioMarin公司产品管线
除了治疗血友病A的产品外，BioMarin 还有处于1期临床的两种基因疗法和一种小分子药物，其余的都处于临床前阶段。为了加强早期研发管线，BioMarin 与 Skyline Therapeutics在12月份联手，计划在心血管基因疗法领域开展多年的合作。
04
CRISPR Therapeutics
每当投资人提到CRISPR Therapeutics，大家都认为它的logo看起来像Pantone，并且他们都有巨大的吸金能力。这家聚焦基因编辑的biotech公司曾与生产囊性纤维化药物公司Vertex签订预付款高达9亿美元的协议。两家公司计划将治疗镰状贫血病和β地中海贫血病的基因编辑疗法推向市场，从而赶超bluebird bio。通过此次合作，CRISPR有望赚取2亿美元。Emmanuelle Charpentier博士是CRISPR Therapeutics公司早期创立者之一。对于目前常见的肿瘤适应症，CRISPR可以提供一系列产品，这也是细胞治疗吸引人的原因之一。CRISPR公司的细胞治疗产品主要包括与Nkarta合作的2个CAR-NK产品。
公司目前还有多个处于体内研究阶段的项目，这也为公司在2030年扩大他们的管线打下一定基础。基因编辑技术也是很多大药企今年公开声称寻找的优先并购标的。
图片来源：公司官网
一个潜在的买家是长期合作伙伴Vertex，这一消息被多个分析师证实。Vertex在商业化方面有优势，而CRISPR能够在创新方面贡献它的智慧。
通过尽职调查，潜在收购者发现了一些疑点，例如这家基因编辑公司在12月解雇了其研发执行副总裁Tony Ho 医学博士，而且披露了极少的细节。而且在接受CAR-T 细胞疗法治疗的11名患者中，有一名于 2020 年 10 月去世。尽管该疗法在58%的患者中产生了应答，但投资者还是质疑CRISPR公司CAR-T 疗法在 B 细胞癌患者中的耐受性。
05
Ionis
与Ionis合作的企业都是一些知名药企，Ionis与阿斯利康（AstraZeneca）达成 29 亿美元的新合作，还与葛兰素史克、百健（Biogen）、拜耳（Bayer）、诺华（Novartis）建立了相关的合作。
由于制药公司往往对RNA领域的biotech公司有浓厚兴趣，且有强烈的并购意愿，所以今年Ionis被并购的可能性极大。
为什么Ionis可以成为行业的宠儿呢？解释这个问题与该公司的药物发现平台密不可分，该平台旨在创造以RNA为靶点的新疗法。
Ionis公司认为通过阻止疾病相关的蛋白质形成，从而将疾病遏制在最初的阶段。公司的想法正得到制药行业的认可——制药公司应该解决疾病的根本病因，而不仅仅是症状。
通过公司官网，我们发现Ionis公司已经有3个产品商业化，第一产品Spiraza 是与 Biogen 合作开发的，在美国被批准用于治疗脊髓性肌萎缩症——在Spiraza出现之前，该疾病没有合适的治疗手段。第二个药物是Tegsedi，它由Ionis子公司Akcea销售，被用于治疗患有多发性神经病患者，该疾病与遗传性 ATTR 淀粉样变性有关。最后一个药物Waylivra是一种治疗家族性乳糜微粒综合征 (FCS) 的药物，仅在欧盟获得批准。
公司商业化产品
在Ionis公司的研发管线中，我们发现它还有更多用于治疗ATTR 淀粉样变性和FCS 的药物，以及用于治疗严重的高甘油三酯血症、肌萎缩侧索硬化症 (ALS)的药物。
ALS药物的tofersen正处于研发中，去年有了一些进展，公众的压力迫使合作伙伴biogen为患者在临床试验之外提供同情性用药。Ionis公司最初抵抗住了压力，不过在4月份不得不做出妥协，同意向患有神经退行性疾病的特定患者提供tofersen，该药目前正处于3期研究阶段。
虽然与罗氏合作的亨廷顿病药物tominersen在3期临床遭遇失败，不过罗氏态度让Ionis看到了希望。罗氏决定重新对tominersen进行临床2期研究，以确认它是否可能使轻度的年轻成年患者受益。
Ionis近几个月签署了一系列交易，Biogen在1月份与Ionis开展神经系统疾病的早期合作，旨在开发另一种针对遗传疾病的治疗方法。阿斯利康也在12月也投入29亿美元的，用于开发心脏病药物eplontersen。
由于渤健不得不面对外界对Aduhelm的抨击，以及研发管线的匮乏，Ionis对其来说是一个具有吸引力的选择。
结语
2021年即是充满挑战的年份，又是充满机遇的年份。对于抓住机遇的企业，2021年应该是一个丰收的年份，现在思考的是如何寻找下一个标的，抓住下一个风口。对于错失机遇的药企，如果在这个困难的期间有人愿意伸出援手并提出收购，也是一个不错的结局。
通过以上企业我们可以发现，能够被并购的企业绝不是在2021年就躺平的企业。以上5家企业在自己的领域都取得一定的成绩。
注：下一篇文章，我们将继续报道第6-10家企业，希望对大家2022年的企业发展有所帮助，欢迎读者朋友们持续关注。
参考资料：
【1】The top 10 M&A targets in biotech for 2022
【2】各公司官网
【3】其他公开资料
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