慢性社交挫败应激 CSDS 建模介绍

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抑郁症已经是全世界范围内的一种常见病，据 2022 年柳叶刀发表的《世界精神病学协会抑郁症重大报告》估计，全球每年有 5% 的成年人患抑郁症，抑郁症是自杀死亡者中最常见的精神疾病，其自杀死亡的风险是标准化死亡率的 20 倍，每年有超过 70 万人因自杀身亡。

全球抑郁症的发病率逐年上升，然而我们对其病因、发病机制仍知之甚少。抑郁症和其他精神疾病一样，由内表型组成，可以独立复制并在动物中评估，建立合适的啮齿类动物模型可以帮助研究者探索抑郁症发病机制、筛选抗抑郁新药。

慢性社交挫败应激（Chronic Social Defeat Stress,CSDS）模型是建立应激诱发抑郁症模型中最流行的临床前范式之一，在众多抑郁症的实验研究模型中，CSDS 模型因有明显的诱因、较好的建模成功率以及明显的表型呈现而被广泛认可。

CSDS 模型的建立

在 CSDS 模型中，小鼠被置于一个与更强壮、更具攻击性的同种小鼠对抗的环境中。这个对抗的过程是持续发生的，小鼠会在这个过程中不断地被击败。这种持续的社交压力和挫败会导致被击败的小鼠出现一系列心理和行为上的改变，类似于人类抑郁症的症状。这些改变包括社交退缩、兴趣减退、厌食、睡眠紊乱和学习记忆障碍等。

具体流程：

实验选用 6～8 周龄的雄性 C57BL/6J 小鼠作为受试动物，选用雄性 CD-1 退役种鼠作为原住居民。为了建立雄性 CD-1 退役种鼠的领地意识，造模前需将退役种鼠单笼饲养 7d，并同时以连续攻击次数不少于 3 次或攻击潜伏期小于 30s 为标准进行 2 次筛选。随后，将 C57BL/6J 小鼠随机分为空白对照组和模型对照组。将模型对照组的 C57BL/6J 小鼠放入陌生的 CD-1 小鼠的笼子里，让其遭受 CD-1 小鼠的攻击，时间持续 5～10 min。在这期间， C57BL/6J 小鼠会表现出恐慌、逃避、身体僵直以及尖叫等行为状态。随后使用带孔的透明隔板将实验小鼠进行分隔 24 h，目的是使两者不能直接接触，但仍能看到彼此并且嗅到彼此的气味。此过程重复 10d 左右，并让 C57BL/6J 小鼠每天受到不同的 CD-1 小鼠的攻击，最终表现出抑郁样行为。

*该实验流程参考于 Golden 在 2011 年针对 CSDS 模型制定的标准化操作程序^[1]

图源：Michael Fritz, et al. 2022

CSDS 模型的检测方法

社交互动试验(Social Interaction Test,SIT)

该试验通过将两只动物放在一起并观察它们的社交互动行为，如互相嗅探、跟随和攀爬等。抑郁动物往往在社交互动中表现出消极和退缩的行为。

蔗糖偏好( Sucrose Preference Test,SPT)

该试验通过评估动物对糖水的喜好程度来反映其快乐体验能力。该试验通过同时给受试动物提供糖水和普通水，并记录它们的饮水量。抑郁动物通常会表现出对糖水的兴趣降低。

悬尾试验(Tail Suspension Test,TST)

该实验将小鼠从尾部悬起倒挂离地，使小鼠无法接触地面。通过监控观察并记录小鼠放弃挣扎并保持不动状态的时间。在悬尾试验中小鼠所表现出的不动状态，被研究者们视作实验动物不想为逃跑做出任何努力而表现出的绝望行为。正如抑郁症患者一样，在面对压力时会出现消极被动的行为。

旷场试验(Open Flied Test,OFT)

实验者将动物放入一个开放的环境中。实验者观察动物在规定时间内的活动范围、移动速度和探索行为。抑郁动物通常会表现出活动范围减小和探索行为降低。

近期基于 CSDS 模型的研究案例

1.2023年3月30日，南方医科大学朱心红教授团队在 Cell 期刊发表了题为“A thalamic-primary auditory cortex circuit mediates resilience to stress”的研究论文，团队通过慢性社交挫败应激模型将小鼠分为抵抗性和敏感性，模拟人类面对压力事件。该研究发现了一个涉及主要听觉区域的微回路——丘脑-初级听觉皮层回路，该回路介导先天心理弹性，该研究还进一步揭示了背后的分子机制。

2.2023年2月9日，南方医科大学曹雄教授课题组在 The journal of clinical investigation 杂志上在线发表了题为“O-GlcNAc transferase in astrocytes modulates depression-related stress susceptibility through glutamatergic synaptic transmission”的研究论文，团队通过慢性社交挫败应激模型发现抑郁敏感组小鼠 mPFC 中的 OGT 和整体 O-GlcNAc 水平显著升高，而其他脑区无明显变化，研究阐明了 mPFC 星形胶质细胞的 OGT 参与调控抑郁样行为。

3.2022年11月30日，纽约西奈山伊坎医学院 Scott Russo 团队在 Nature 上发表题为“Social trauma engages lateral septum circuitry to occlude social reward”的研究论文，证明了 CSDS 抑郁症模型中的社交逃避的出现是因为社交奖赏功能受损，并在环路水平上揭示了社会挫败阻断社交奖赏的神经机制。

参考文献

1.Golden, S., Covington, H., Berton, O. et al. A standardized protocol for repeated social defeat stress in mice. Nat Protoc 6, 1183–1191 (2011). https://doi.org/10.1038/nprot.2011.361

2.Li HY, Zhu MZ, Yuan XR, Guo ZX, Pan YD, Li YQ, Zhu XH. A thalamic-primary auditory cortex circuit mediates resilience to stress. Cell. 2023 Mar 30;186(7):1352-1368.e18. doi: 10.1016/j.cell.2023.02.036.

3.Fan, Jun et al., 2023. O-GlcNAc transferase in astrocytes modulates depression-related stress susceptibility through glutamatergic synaptic transmission. The Journal of clinical investigation.

4.Li, L., Durand-de Cuttoli, R., Aubry, A.V. et al. Social trauma engages lateral septum circuitry to occlude social reward. Nature 613, 696–703 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05484-5.

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