全球首个由AI设计进入临床的药物已停止研发

2020年1月30日，英国AI制药公司高调宣布：第一个由人工智能设计的分子进入I期临床试验。

这个名为DSP-1181的药物，是一种用于治疗强迫症(OCD)的长效血清素5-HT1A受体激动剂，由Exscientia和日本住友制药合作开发。

顶着“全球首例”的名头，让Exscientia获得了非同反响的关注，Exscientia宣称，整个项目从提出概念到确定分子，只用了不到一年，而行业平均是4.5年。

不过智药局发现，DSP-1181已经被住友制药停止开发，原因是临床I期的研究并未达到预期标准。

来源：住友制药官网文件

目前无论是在Exscientia还是住友制药的官网上，这条临床管线已经悄然消失踪迹。

日本住友制药早在2014年就和Exscientia达成合作，是最早一批和AI公司开放合作的药企之一。

住友制药曾经对DSP-1181能够进入临床非常满意，称其运用的创新方法将对中枢神经系统药物做出强大的贡献。

住友最看重的是Exscientia的两项技术：一是自动生成化合物的技术，这些AI自动合成的化合物考虑了合成的可行性和新颖性；

第二个是基于知识的人工智能预测模型，该模型可以预测靶点药理活性、对靶点的毒理学影响以及药代动力学的部分特征；

这两者的结合使住友能够预测由自动结构生成生成的大量虚拟化合物的药理活性和药代动力学特征。

2014年至2017年期间，住友制药和Exscientia进行了长达3.5年的探索性研究，主要在单胺类G蛋白偶联受体（GPCR）的精神疾病治疗药物内探索。

而后双方启动了一个项目，旨在发现一种具有5-HT1A受体激动剂活性的药物，DSP-1181就诞生于该项目中。

住友方面表示，开始这个项目时，他们对Exscientia在药物发现方面的人工智能技术感到非常惊讶。

一般来说，在探索性研究的早期阶段，设计既对靶蛋白有靶向作用又具有理想药代动力学特征的化合物作为治疗精神障碍的药物并不容易。但当住友合成和评估Exscientia最初提出的化合物时，能在靶蛋白蛋上表现出活性和良好的药代动力学特征，因此在项目早期获得了先导化合物。

而后住友还和Exscientia开启了一个“双周循环”模式，在该循环中，住友的化学团队合成了Exscientia提出的化合物，药理学团队评估了这些化合物，两家公司一起分享活性数据，并不断改进药物。

图：住友制药与Exscientia的2-week cycle

有赖于上述模式，双方在不到一年的时间里测试并合成了多达350种化合物，DSP-1181正是该项目开始后合成的第350种化合物。

除了合成化合物之外，项目过程中合成的类似物也非常重要。住友的化学家用合成AI提出的化合物的中间体，还设计并合成了一些假定有药理学数据的化合物，并将这些数据输入Exscientia的预测模型。

其中包括为优化化合物结构提供重要结构-活性关系的化合物，这进一步加快了药物发现周期，也让公司在短时间内发现DSP-1181。

美国化学文摘社（CAS）的Todd Wills 曾经对Exscientia进入临床的三种药物的新颖性进行了详细的分析，他发现，三种药物都面临新颖性不足的问题。

首先，DSP-1181作用的5HT1A受体是抗精神病药物的非常重要且经典的靶点，因此该药物的研发并没有脱离原有的靶点。

Wills对DSP-1181系列专利进行了分析，发现这些分子与氟哌啶醇非常相似，而氟哌啶醇（Haloperidol）是一种典型抗精神疾病药物，于1967 年获得FDA的批准。因此Exscientia很可能是在一个发现已久的分子骨架上进行优化。

在DSP-1181发现期间合成和分析的350个分子中，不仅很多分子与氟哌啶醇相似，还有分子与另外 28 种 FDA 批准的药物的形状相似，包括拉莫三嗪（一种抗癫痫药物和情绪稳定剂，偶尔用于强迫症治疗）等。

图：US10800755 （DSP-1181 同种专利族）的分子结构分析

DSP-0038是Exscientia和住友合作的另一款药物，目前也在临床I期阶段。DSP-0038 是一种双靶向 5-HT1a 受体激动剂和5-HT2a受体拮抗剂，用于治疗阿尔兹海默症。

分析专利中包含的194 个带公开生物活性数据的示例分子显示，这些分子的形状缺乏结构多样性，因为 78% 的示例分子与已获 FDA 批准的药物具有相同形状，并且 93% 的示例分子具有与其权利要求中提及的三种分子相同的形状。

图：US10745401中结构的分子形态分析

目前住友制药公布的管线中，与Exscientia合作药物仅剩DSP-0038，正在美国进行临床I期，不过双方并未透露过多的消息。

显然，尽管在这些创新技术的帮助下发现了越来越多的药物，但人工智能发现的化合物并不能保证临床试验的成功。

要穿越药物研发的“死亡之谷”，AI还有很长的路要走。

参考链接：

日本住友制药官网

《An Innovative Approach to the Discovery of DSP-1181》

https://www.cas.org/zh-hans/resources/blog/ai-drug-candidates

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