深度|肥尾效应下，重磅药物的逻辑演变
一个关于制药行业的残酷现实是，大多数获批药物 (约55%) 赚的钱不足以收回其开发成本。
药品收入的分布具有肥尾效应：一小部分药品的利润补贴了行业的其余部分。以常年畅销的Humira为例，其在2022年的收入为210亿美元，这是已上市药物累计销售额中位数的14倍。
潜在回报的极度不平衡意味着制药业是以核心单品为导向的。
由于药物开发的成本如此之高，而且大多数产品的发布都失败了，整个行业都依赖重磅药——全球年收入达到或超过10亿美元的药物——来弥补失败并维持整个企业的生存。
让情况变得更糟的是，仿制药的出现意味着制药业需要源源不断地产出重磅药来弥补损失的收入。
尽管面临挑战，但现在的重磅药是有史以来最多的。从2000 年到2022年，重磅药的数量增加了五倍，从35种增加到170多种。从2000年开始经过8年的稳定增长后，这一数字在金融危机后的十年里稳定在110种左右，然后在2018年再次恢复缓慢增长。这种缓慢恢复的增长随后在新冠大流行时期急剧加速。自2000年以来，平均每年约有14种药物首次成为重磅药，同时约有8种药物从榜单中跌落。
重磅药的年收入呈现类似的趋势：增长到2008年，然后是10年的平稳期，然后从2018年开始再次增长。新冠之后的收入激增尤为引人注目，相较于2020年，重磅药在2022年的收入增加了 2000 亿美元。
根据 IQVIA 的数据，全球药品市场从2013年的每年约1万亿美元增长到 2022 年的约1.5万亿美元。作为一个整体，重磅药尽管仅占批准药品的一小部分，但却占药品总支出的30-40%。
作为大型制药公司产品组合的一部分，重磅药甚至更加占主导地位：尽管20家最大的制药公司在2011年至2020年间推出的药物中只有21%达到重磅药地位，但重磅药占这些公司收入的约70%。
仅仅罗列一些表面数字是不够的，进一步研究其背后的趋势可以揭示21世纪以来制药业发生的巨大变化。
药企竞相将差异化产品推向市场，追求first-in-class是实现真正差异化的有利手段，多年来，first-in-class药物的比例一直保持在 30% 左右。
这一百分比与first-in-class药物被批准上市的比例一致：1987年至2011年间批准的药物中有32%被 FDA 认定为first-in-class。
虽然这一比例长期以来保持稳定，但在近几年出现了加速增长：自2019年以来，40-50%的新药被FDA认定为first-in-class，在2021年和2022年，多于 50%的新药被认定为first-in-class。
但first-in-class似乎对药物成为重磅药的作用有限，而且在重磅药队列中，First in Class 药物的收入与后续药物相似。VC Bruce Booth 在2006年发表了一篇文章，得出了一个在今天仍然适用的结论：
“尽管制药行业经常将最高价值归于first-in-class，但我们和其他人最近发现，从历史上看，成为‘最好’而不是第一，创造了更多价值。该行业过去的大部分价值创造并非来自针对全新靶点的first-in-class药物，而是来自提高疗效或减少现有化合物副作用的后续药物。该行业的大多数重磅药都是best-in-class药物，而非first-in-class药物。”
Booth 的分析发现，fast-follower药物——那些在同类首创药物之后2到5年上市的药物——具有最高的销售额中值。即使距离同类首创药物上市超过5年的药物，如果它们具有足够的差异化，也可以取得巨大的成功：立普妥在第一个他汀类药物 (Mevacor) 上市9年后获得批准，但依然以超过1500亿美元的累计收入成为有史以来收入最高的药物之一。
最近的分析还发现，当领先期（此时first-in-class药物在市场上没有同类替代品）变短，先上市产生的优势就会消失。
随着后续药物的上市速度越来越快，领先期正在缩短。领先时期的中位数从 1970年代的10年减少到1990年代后期的1.2年，而且随着药物发现和开发能力的提高，领先时期只会变得更短。
如今，只要有一个有希望的靶点，项目似乎就会像雨后春笋般冒出来——很好的例子是数十种处于不同开发阶段的PD-1单克隆抗体、CD19 CAR-T或镰状细胞病基因疗法。药物创新路径变得非常拥挤，比以往任何时候都更难脱颖而出。
年销售数十亿美元且似乎很长时间内不会被仿制的老牌重磅药经常成为头条新闻。
Humira 就是一个很好的例子：自2002年获批上市以来录得2200亿美元的累计收入，如今终于开始进入被仿制的阶段，但这只是少数案例。
统计各年度重磅药距首次获批上市的时长，会发现自2000年以来其平均或中位值没有太大变化。在整个时间段内，中位数一直保持在10年左右，平均值一直稳定在约13年。
尽管如此，仍有相当多的异常值。以2022年的重磅药为例，大多数都集中在4-11年区间，但有些确实很老：39种药物(占比22%)在20年或更多年前上市，有7种药物是在40多年前上市的！
上市时间超过20 年（超过专利期限）的重磅药多是是旧胰岛素制剂（例如 Humulin、Humalog、Lantus）、难以复制或具有不寻常制造工艺的生物制剂（例如 Creon、Lovenox、Botox）、老旧的单克隆抗体（例如 Remicade、Humira、Herceptin、Rituxan）或者具有惊人粘着力的品牌（Lipitor每年仍为辉瑞带来约16亿美元的收入）。
当普通人想到一种药物时，他们可能会想到一种口服小分子药片，如 Lipitor、Prilosec 或 Celebrex，这些都是21世纪初的重磅药。
然而，现在的重磅物更多是一种复杂的生物制剂，在千禧年之交，小分子占了重磅药的80%，而2022年重磅药榜单中生物制剂的数量首次超过了小分子。
不断提高的生物技术水平提供了更多机会，专家们可以通过单克隆抗体、酶替代疗法、寡核苷酸或细胞和基因疗法来应对此前难以处理的问题。
另一方面，小分子已经开始耗尽有潜力的药物靶点，真正具有突破性的小分子药物越来越少。
一旦上市，生物制剂相对于小分子还有另一个优势——它们更难被仿制，一些生物制剂可以抵抗仿制药并在数十年内保持可观的收入，这在小分子中很少见。
由于上述原因，自2008年以来，重磅药的增长主要由生物制剂，特别是单克隆抗体推动的。
目前看来，生物制剂在未来可能会继续占据重磅药的更大份额。细胞和基因疗法开始产生重磅药（例如 Zolgensma、Yescarta），单克隆抗体没有放缓的迹象，而 新冠疫情导致市场对疫苗和寡核苷酸技术的兴趣激增。
在上世纪80 年代之前，很少有公司致力于研发治疗罕见病的药物，原因在于极小的患者群体让制药公司的投入在经济意义上不合算。
如今，以罕见病为重点的生物技术公司数量众多，孤儿药大量占据着制药公司的产品线。2022年FDA 批准的37种药物中有20种都是孤儿药。近年来许多重磅药，如 Spinraza、Hemlibra 和 Vyndaqel，都针对罕见的遗传疾病。
是什么导致了这一现象的发生？
政策是原因之一。美国孤儿药法案于1983年通过，旨在鼓励为没有足够疗法的小规模患者群体开发药物。日本于1993年颁布了类似的法律，欧洲于2000年紧随其后。
另一个重要原因是高价罕见病商业模式的发明，这归功于长期担任Genzyme首席执行官的亨利·特米尔 (Henri Termeer)。
1994 年，在特米尔的领导下，Genzyme 推出了针对戈谢病的酶替代疗法 Cerezyme，在美国的价格为普通患者每年约200,000美元。这个价格使Genzyme从少数患者（2005年约4500名）身上获得了可观的利润，Cerezyme 的收入在2006年达到每年12亿美元的峰值。
Genzyme 和其他先驱公司对高价商业模式的验证促使其他公司启动孤儿药开发项目。孤儿药价格也被推到了越来越高的高度：2007年Alexion 的 Soliris 每年约400,000美元，2017年 Biogen 的 Spinraza 第一年治疗费用约750,000 美元，今年 CSL Behring 宣布一次性剂量的基因疗法 Hemgenix 的价格约为350万美元。
孤儿药成为重磅药物增加的重要驱动因素之一，而随着基因和细胞疗法等新技术的提高，这种趋势将继续下去。
不过值得注意的是，随着越来越多的药物被开发用于治疗罕见疾病，它们对医疗预算的影响和在医疗保健系统药物支出中的份额在不断膨胀。IQVIA 的下图清楚地显示了孤儿药支出增加的趋势。
孤儿药带来的巨额支出让支付压力越来越大，越来越多的声音呼吁控制罕见病商业模式所依赖的高价。
上述的孤儿药只是本世纪初以来重磅药转变趋势的一个缩影。如果将重磅药的收入按照针对疾病分门别类，可以看到在此期间整体结构发生了重大变化。
自2000 年以来制药行业发生了两个主要周期。第一个周期是自2006年开始，至2011年左右达到顶峰的初级药物时代，由针对高流行病症的相对低价药物驱动，可以由全科医生或家庭医生在初级保健机构中进行合理治疗，如Lipitor、Prilosec 和 Effexor。
第2周期是现在的高级药物时代，由针对低流行病症的高价药物引领，需要专科医生在专业机构中进行治疗，如 Keytruda、Humira、Avastin 和 Revlimid 。虽然第2周期重磅药所针对的适应症通常比第1周期的患者群体更小，但价格上涨弥补了销量的减少。
图：引领第二个重磅药周期的高级药物收入逐年增加
未来将会发生哪些变化？以下是对下一个周期（持续10到20年）可能会发生什么的一些预测：
预测#1：该行业的基本经济状况基本保持不变
药品收入的分布将继续保持极端不均，少数药品继续推动整个行业的大部分回报。公司仍然依赖重磅药来保持有吸引力的潜在投资回报
全行业的生产率（以研发投资回报率衡量）与今天大致相同。制药公司在发现和设计药物方面做得更好，但这些改进被日益激烈的竞争和不断提升的任务难度所抵消。
药物收入的长尾特征更加明显。（这意味着取得较少收入的药物越来越多），2020-2030年的平均每年上市的药物数量高于以往任何十年，但药物收入中位数会变低
预测#2：捍卫重磅药收入比以往任何时候都更难
fast-follower的获批上市比以往任何时候都更快；first-in-class药物的领先期中位数缩短至不到6个月
重磅药收入的持久性下降，已验证的新靶点将挤满后续药物，竞争非常激烈
收入的持久性和防御性成为行业流行语；公司将不再强调率先进入市场，而是专注于最好地进入市场和难以复制
在接下来的几年里，更多生物重磅药的专利即将到期，预计到2030年，该行业将面临巨大的专利悬崖，超过2000亿美元的收入面临风险。用新的重磅药取代这些即将到期的收入将是未来5-10年左右的主导主题
预测#3：治疗领域的焦点发生转变
制药业将越来越多地受到舆论的批评，指责他们将注意力转移到流行率低、价格高的罕见疾病上，而忽视了心血管疾病、心理健康和神经系统疾病等更广泛的公共卫生问题
驱动着第 2 周期的药物们的收入将在2030年达到顶峰，肿瘤学、免疫学将逐渐失宠，多数大型制药公司将缩减这些领域的投资
随着人们对复杂生物学的理解进一步提高以及制造成本下降，新的生物技术将扩展到更常见的疾病，制药公司将重新审视具有普遍性的适应症以及仍未满足的需求（例如心血管）
第 3 周期将开启并在2035年左右达到顶峰，由靶向心脏代谢疾病、神经病学的重磅药引领。
预测#4：孤儿药价格承压，孤儿药收入下滑
到 20年代中后期，罕见病药物在医疗保健预算中所占比例越来越大，孤儿药价格面临越来越大的政治和支付压力。去年8月，拜登签署了《2022年通货膨胀削减法案》(IRA)，该法案旨在降低处方药价格，未来孤儿药经通货膨胀调整后的上市价格将下降
人们重新关注具有成本效益的开发计划，尤其是在罕见孤儿疾病方面
筛查和植入前基因检测对于高危家庭来说变得更加常见，降低了许多罕见病的发病率
预测#5：重磅药变得更加多样化和个性化，平台成为重要产品
大药在形式上变得越来越多样化。对于制药公司来说，通过广泛的平台确保他们有机会为给定靶点开发best-in-class药物具有重要的战略意义
小分子作为重磅药的份额继续下降
人工智能将对药物研发产生具体并实际的影响
许多重磅药将超越传统药物定义，成为越来越复杂的分子、器械和程序的混合物。对具有重要临床价值的非药物疗法的投资正在增加，例如新颖的递送机制或具有软件支持的动态剂量方案。
随着平台成为产品，个性化疗法的规模将不断扩大。
参考链接：
https://atelfo.github.io/2023/02/26/pharmaceutical-blockbusters-the-past-present-and-future.html