高危局限期小细胞肺癌，放疗能够改变什么？

导读

对于局限期小细胞肺癌（L-SCLC）患者，其临床或肿瘤的特征应该是不适合3期试验（如身体状况受损、肺功能损害、大肿瘤影响到放射治疗的“安全”实施），放射治疗的最佳时间、剂量、分次以及与化疗联合应用的顺序仍存在争议。

临床病例

患者为62岁女性，有吸烟史，因左肩胛下疼痛放射至左臂中部尺神经分布区而入住急诊科，心脏疾病被排除，但胸部X线片检查显示：左肺上叶肺尖部有一个8cm×4cm毛刺状肿块并延伸至纵隔。

随后进行了胸部CT检查，显示在前纵隔部位一个7.8cm×6cm浸润性软组织块，延伸至中纵隔和左肺门，包裹住纵隔结构，形成阻塞性肺炎。

体格检查的显著特征是身体质量指数（BMI）41.5。胸部检查无特征性体征。血生化和全血细胞计数（CBC）正常。血清乳酸脱氢酶（LDH）是234，轻微升高（正常值≤220）

。

支气管镜检查示：肿块位于左支气管树，经支气管对左上叶肿块针吸活检符合小细胞未分化癌。未行肺功能检查。患者接受了分期检查：脑部MRI扫描未见转移病灶。

PET/CT显示一个强高代谢的纵隔大肿块，延伸至左肺上叶和左肺门，包裹住左上叶支气管，左上叶萎缩，与原先的小细胞肺癌诊断一致，无远处高代谢疾病的证据（图1）。

由于患者有明显的症状且肿块大、病变范围广，最初接诊的肿瘤内科医生在和她讨论病情的第二天给她进行了化疗。

图1

治疗决策

1.肿瘤内科医生立即决定进行化疗，对此你作何评价？

2.非常大的肿块对治疗、放疗的时机、顺序有何影响？

3.如果几个周期化疗后进行放疗，放疗体积怎么确定？

4.肿瘤体积和部位对放疗有何影响？发生放射性肺炎以及其他毒性反应如神经丛毒性的危险性又是如何？

5.肺功能检查（PFT）在制订治疗决策中有何作用？

6.在治疗管理计划中何时是预防性颅脑照射（PCL）的合适时机？

专家观点

Paul D. Aridgides

Jeffrey A. Bogart

1

这是一例具有挑战性和普遍性L-SCLC患者。决定一个治疗计划最相关的因素是疾病的程度和患者耐受积极治疗的能力。该患者有利的是FDG-PET确认为局限期病变，然而现有资料中大多数患者认为其属于局限期是依据传统的影像（CT影像、放射性核素骨显像和胸部X线片）。

纵观已发表的一系列资料，如果依据FDG-PET影像结果，大约10%的患者病期将上升为广泛期。另一个有利信号是似乎患者的全身状况较好[有趣的是，大多数L- SCLC 3期研究包括东部肿瘤协作组纳入的是身体状况评分（ECOG PS）为2的患者]，因此有实施同期联合治疗的可能，患者体重没有减轻，而且她许多年前就停止了吸烟，这对于预后的判断、治疗的耐受性及治疗的连续性都具有积极的意义。

另一方面，肿瘤的局部侵袭和大体积的特性在评估大肿瘤体积和神经、呼吸方面的危害时要引起注意。本例患者由于肿块直接延伸至纵隔，辨别T、N分期状态存在困难。

因此，并不明确是否存在与肿瘤相连的单独的纵隔淋巴结，考虑到小细胞肺癌的特点，这种可能性极大。

2

需要着手处理的一个问题是患者在最初治疗之前是否需要进行其他的评估。可见这时明显被忽略的检查是PFT（肺功能检查）。

尽管PFT能给我们一些有关患者耐受胸部放疗能力的提示，但我认为在这些肺功能已明显受到肿瘤危害但看起来状态很好的患者中，其指导治疗的价值很小，我不会为了获得PFT而延迟治疗。

一旦原发肿瘤对治疗有效，将不再阻塞上叶支气管（希望这将使肺左上叶复张）。也就是说，我会计划去获得患者“基线”PFT，包括一氧化碳扩散能力。

事实上L-SCLC是一种严重的疾病，5年生存率为20%~25%，即使PFT差，积极的联合治疗亦应予以考虑。只要患者理解和接受治疗的风险，我通常会否定纯粹基于PFT的同期联合治疗。

与序贯放化疗相比，同期放化疗能提高生存，我推测联合治疗对这例大体积肿瘤患者的影响可能更大。

3

与肿瘤内科医生讨论后需要作出的第一个主要决定是胸部放疗的时机，患者是一开始仅予以全身化疗（延迟胸部放疗的开始时间），还是化疗同步胸部放疗。

相关问题是，是否同步治疗开始越早将提高肿瘤的治疗反应和（或）增加长期生存时间。虽然我们普遍认为加上放疗能更快地解决局部的症状和体征，但是很少有资料证明小细胞肺癌患者能达到这一效果。

目前，患者几乎没有呼吸道症状，其疼痛经使用适量麻醉药品后控制良好。如果肿瘤的客观反应与改善疼痛控制的可能性均良好，我将乐于选择开始时予以单独化疗。

例如，癌症和白血病B组（CALGB）研究显示：2周期诱导化疗后超过75%的患者至少在影像学上将取得部分缓解。也就是说，应该密切观察患者，当症状得不到解决时应考虑及时放疗。

我不会要求肿瘤内科医生延迟化疗，因为要有充足的时间进行合适的模拟定位、制订放疗计划。

4

胸部放疗的时机及放疗对生存的影响仍有争论。研究协作组0096研究（INT 0096）在化疗第一周期即行胸部放疗，支持化疗一周期后行放疗作为标准治疗方法的资料很少。

证明早期胸部放疗提高生存的开创性研究是由加拿大国家癌症研究所的临床试验组进行的，他们对第二周期化疗后和第六周期化疗后予以放疗的患者进行了比较。虽然第二周期化疗后予以放疗明显提高生存，但研究结果受到试验开始时肿瘤分期的局限性（CT影像并不要求）和治疗计划（常规应用的脊髓挡块遮挡了大肿瘤）的影响。

有趣的是，这项研究设计被伦敦肺癌组（LLCG）进行了重复，研究显示早期放射治疗并没有带来更好的生存结果。不过LLCG的研究有一个重要方面要予以批评，在早期放疗组，他们减少了化疗的强度。

总的来说，多篇有关放射治疗时机的文献显示，早期放疗与提高生存有关，尤其是给予强度大的胸部放疗。至于我们正在讨论的这名患者，我考虑在化疗第二或第三周期肿瘤负荷有所降低后予以胸部放疗。几个前瞻性的协作组研究放疗选择在第三周期化疗后开始，没有观察到明显损伤。

目前美国一个3期随机研究（CALGB 30610/RTOG 0538）允许在第一周期或第二周期化疗时进行放疗，但是欧洲一项评估放疗剂量及时间安排的3期研究（CONVERT）要求放疗在化疗第二周期时进行。

5

有关放射治疗剂量和分割方式的问题在上文提到的美国和欧洲的研究试验中正在进行。即便如此，我强烈支持给予患者1.5Gy，每天两次，总剂量45Gy，而不再进行试验。

事实上，那项显示每天两次放疗优于每天一次放疗的3期试验 （INT 0096）是为数不多的有关放疗分割方式的研究，尤其是在与化疗衔接及对总体生存的影响方面。

每天两次放疗使5年生存由16%上升至26%，对于这一结果应该认真对待，作出给患者每天治疗一次方案的医生是否做了错误的决定？反对使用每天两次放疗的主要论点是3期试验中标准组使用每天一次相对中等的放疗剂量。

然而，最近的试验显示高至70Gy的剂量进行每天一次放疗是可行的，但仍然缺乏令人信服的证据证明每天一次高剂量放疗与每天两次45Gy照射方案的疗效相当或更优。

也许从肿瘤放射治疗协作组（RTOG）0617最近报道的研究结果中能受到启示，试验结果已经证明更高剂量（74Gy）的常规分割放疗并没有比标准剂量（60Gy）的常规分割放疗获得更好的疗效。

由RTOG指导的同期加量的第三套方案在CALGB 30610/RTOG 0538试验中进行了检验。尽管这一方案的最初结果显示出一定的前景，但是RTOG 2期试验报道的结果有点令人失望，如果不是进行临床试验，我不愿意使用这一方案。

每天两次放疗方案关心的主要问题是严重的食管炎，治疗过程中应非常关注支持治疗（疼痛的药物治疗、营养咨询、静脉补液等）。

6

治疗体积与选择的放疗剂量和分割次数有关。虽然非小细胞肺癌患者每天一次放疗的剂量/体积关系的证据越来越多，但局限性小细胞肺癌的资料却很少。

在某种程度上是因为已经进行的（和递呈的）采用适形计划技术的前瞻性试验很少。因此，每天照射两次的肺V20（接受20Gy照射的肺的体积百分数）阈值尚未确定，这个参数与肺毒性反应是否有很好的相关性也不明了。

最近CALGB试验的一项分析显示，实际上使用每天一次的高剂量（如70Gy）放疗，V20的阈值更高（与非小细胞肺癌的资料比较），但很少发生严重的肺毒性事件。

即便如此，我们仍应尽最大努力减少被照射的正常组织。CT模拟应常规应用，考虑应用4D CT来测量肿瘤随呼吸的运动幅度。我们通常将FDG-PET与计划CT进行融合，以便于制订治疗计划。

当应用每天两次总量45Gy的方案时，与每天一次的高剂量照射相比，面对可接受剂量限值，对于某些组织结构已几乎没有挑战性，如臂丛。对于肺尖的肿瘤，我会毫不犹豫地把部分臂丛包括在整个治疗过程的照射范围内（或包括同侧锁骨上淋巴结），但进行每天一次的高剂量照射时，通常我会把臂丛剂量限制在66Gy以内。

另一方面，我会严格把握脊髓的耐受剂量，这是非常重要的，通常每天两次，每次1.5Gy，脊髓最大剂量限制在36Gy。结合适形放疗技术，可能允许一个治疗计划贯穿整个治疗过程，而不是在最后2周的治疗中需要在下午一次放疗时完全遮挡脊髓（这在INT 0096中强制要求执行）。

7

有关新辅助化疗后的延迟放疗，照射靶体积根据化疗后肿瘤体积来确定是否合适这一问题已经进行了相当详细的研究。

具有开创意义的美国西南肿瘤协助组（SWOG）的Ⅲ期随机试验结果显示，按照化疗后体积治疗的患者生存不降低，但骨髓抑制很少。近年来自中国的前瞻性随机研究使用同期放化疗，也证实了这一结果。

另外，根据化疗后肿瘤体积进行放疗计划设计的研究显示，边缘复发极少。所以我肯定会利用诱导化疗来减少肿瘤负荷。

然而，按照目前CALGB 30610/RTOG 0538研究，即使诱导化疗后受累淋巴结区完全缓解，我将把最初受累的淋巴结区作为大体肿瘤体积（GTV）的一部分。

有关靶体积要考虑的问题还有如何处理临床上未累及的淋巴结区域和如何适当地外扩靶体积。尽管在过去的3期试验中纵隔淋巴结通常包括在治疗体积内，但现有文献表明当利用FDG-PET/CT来确定靶体积时，孤立的纵隔复发不常见。结合使用现有的先进技术在限定靶体积外扩方面至关重要。

我常规用影像来指导，较合适的是每天使用锥形束CT。这样可允许靶体积外扩在有限范围之内，尤其是肺实质肿瘤，同时锥形束CT也可在放疗过程中评价肿瘤对射线的效应。

对于这名患者，我会考虑“自适应放疗”，并根据肿瘤对放疗的反应速度在放疗期间重复模拟定位。这对早期即开始放疗的患者非常有价值，但是有关小细胞肺癌的自适应放疗尚无前瞻性研究资料，从理论上讲采用缩野技术来保护肺实质与采用化疗后肿瘤体积作为放疗体积的原理是相似的。CALGB 30610研究中允许各个试验组放疗时重新模拟定位一次。

8

这名患者完成4个周期化疗及胸部放疗后，需行胸部、腹部CT检查和脑部MRI检查对其病情进行重新评估，决定是否进行脑部预防性照射（PCI）。

一些研究者认为尽早进行PCI有益，但依据我的经验，在多少个化疗周期后进行PCI是一个困难的选择。尽管随机研究的荟萃分析提示PCI局限于初始治疗后完全缓解（CR）患者，但大多数治疗方案认为对于较好的部分缓解（PR）患者也可进行PCI。

根据美国和欧洲最近的随机研究资料，PCI的标准剂量似乎是2500cGy/10次，因为放疗剂量3600cGy（每天1~2次）脑转移的发生率（2年时）与2500cGy/10次相似，但死亡率明显增高。分析RTOG 0212试验发现，年龄以及剂量的增加与发生慢性神经毒性危险性增加有关。

老年不是要考虑的因素，但在讨论患者是否选择PCI时应考虑与老年伴随的内科疾病，包括缺血性心脏疾病、高血压、长期的糖尿病以及动脉粥样硬化疾病。

功能影像（FDG-PET）在早期评估疗效方面是否发挥作用尚未进行充分研究，但是一项小型的前瞻性研究显示诱导化疗（胸部放疗前的化疗）后FDG-PET的反应可预测局限期小细胞肺癌患者的生存。

这一点似乎值得进一步进行前瞻性研究，因为对诱导化疗的早期反应有助于确定胸部放疗的强度和系统治疗的选择。

FDG-PET/CT影像在所有治疗结束后的随访中同样具有价值，尤其是有肿瘤残留的患者（和本例患者一样具有大肿瘤者残留的可能性更大）。因为前瞻性研究显示，许多CT评价为部分缓解的患者并未出现局部复发。

本文内容节选自《放射肿瘤学疑难病例治疗实践》（天津科技翻译出版有限公司出版）。医脉通已获得出版社授权。欲了解更多内容，请阅读原版书籍。

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