长链非编码RNA研究进展周刊（12期）

小贴士

非编码RNA（ncRNA）是一组缺乏蛋白编码的内源RNA，分为小RNA和长链非编码RNA（lncRNA）。之前的研究多关注蛋白编码基因，对ncRNA功能知之甚少，甚至称其为转录“噪音”。然而，近年来的研究发现，ncRNA在多个生物学过程中起着重要的作用。自ncRNA概念提出以来，该领域就成为研究热点，而关于长链非编码RNA（lncRNA）的研究则是ncRNA研究的重点，相关的研究文章也在近年呈现爆发性的增长。一起看看近期的相关报道吧~

往期内容回顾：

1

Cancer Cell：基因座6p22.3编码的正义-反义lncRNA对通过USP36-CHD7-SOX9调节轴决定神经母细胞瘤的易感性

影响因子：27.407  发表时间：2018.3.12  

性状相关基因座通常定位于编码长链非编码RNAs（lncRNAs）的基因组区域，但这些lncRNAs在疾病病因学中的作用在很大程度上尚未被探索。分化是神经母细胞瘤（NB）发病机制中的关键步骤，发展中的交感神经系统的不当分化将导致肿瘤形成。映射到NB热点区域6p22.3的CASC15和NBAT1通过与位于染色体17q区域上的关键癌症相关基因SOX9和USP36的之间的相互调节来促进分化。

本研究证明CASC15和NBAT1编码位于NB风险相关的6p22.3位点的一对正义/反义lncRNA（6p22lncRNAs）是肿瘤抑制因子，并且在高危NBs中表现出低表达的特征。 6p22lncRNAs之间功能协同作用的丧失导致未分化的状态，其由基因调控网络维持，包括位于17q上的SOX9（在NB中的高频区域）。6p22lncRNA通过调节由另一17q基因编码的USP36的细胞定位来控制CHD7稳定性以此调节SOX9表达。

总之，6p22lncRNA的表达是构成NBs风险分层的重要预后指标。6p22lncRNA与USP36之间的相互调控作用不仅对lncRNA介导的转录和转录后基因调节提供了重要的机制认识，而且还提供了用于治疗高风险NB患者的替代治疗选择。

图 6p22lncRNAs在NB细胞分化过程中的作用模型

2

Molecular Cancer：长链非编码RNA——Linc00659可作为调控结直肠癌癌细胞生长的新型癌基因

影响因子：6.204   发表时间：2018.3.10  

结肠直肠癌（CRC）是最常见的癌症之一，并在世界范围内导致癌症相关死亡。在CRC患者中，肿瘤转移是导致治疗失败的关键问题，并且是CRC致死性的主要原因。长链非编码RNAs（lncRNAs）已成为CRC发展，细胞生长，凋亡和转移的关键分子。

本研究利用芯片技术研究了两个CRC患者的原发性肿瘤组织和相应的正常粘膜中lncRNAs的转录图谱，并利用RT-PCR在结肠癌中验证了lncRNAs的表达水平。利用生物信息学方法来分析Linc00659在结肠癌中可能的生物学功能。Linc00659对细胞生长，增殖，细胞周期和凋亡的影响通过体外实验进行研究。

研究结果表明，与相邻的正常组织相比，201个lncRNAs在CRC组织中表达失调。其中，Linc00659的表达水平在结肠癌中显著增加，并且高表达水平与CRC患者的存活率低相关。生物信息学分析结果表明，Linc00659在CRC中与周期相关基因显著共表达。敲低Linc00659的表达水平可通过损害细胞周期进程显著抑制结肠癌细胞生长。此外， 敲低Linc00659表达水平可以加速用化疗药物治疗的结肠癌细胞中的细胞凋亡。沉默Linc00659表达可能通过抑制结肠癌中PI3K-AKT信号传导而导致细胞生长抑制和诱导细胞凋亡。

总之，本研究发现Linc00659是一种新的通过调节细胞周期参与结肠癌细胞的生长的致瘤性lncRNA。本研究结果深入解析了lncRNA调控机制并为结肠癌治疗提供了应用策略。

图 Linc00659在调节结肠癌细胞生长中的作用模型

3

Diabetes：肥胖小鼠脂肪细胞的长链非编码RNA转录组分析鉴定了调节瘦素的Lnc-leptin

影响因子：8.684   发表时间：2018.3.8  

肥胖诱导脂肪细胞发生转录组变化；近期研究表明lncRNAs在这个过程中发挥关键作用，lncRNAs是脂肪形成，胰岛素敏感性和产热的基本调节因子。

本研究对饮食诱导的肥胖中分离的三种类型的脂肪组织：腹股沟白色脂肪组织（iWAT），附睾白色脂肪组织（eWAT）和肩胛间棕色脂肪组织（BAT）中的脂肪细胞进了了RNA-Seq以全面研究其转录组的变化。共鉴定出68个差异表达的lncRNAs，称为lnc-ORIAs（脂肪细胞中肥胖调节的lncRNAs）。许多lncRNAs在喂食与禁食状态中表现出动态变化，可能作为反映脂肪能量状态的新型分子标志物。其中最突出的是Lnc-leptin，它位于Lep上游的增强子区域并与Lep的表达高度相关。Lnc-leptin的表达对胰岛素敏感，并且在不同病理生理条件下与Leptin表达密切相关。功能上，Lnc-leptin的诱导对于脂肪形成是必不可少的，其存在对于在体外和体内维持Leptin表达是必需的。在成熟脂肪细胞中Lnc-leptin的DNA基因座和Leptin之间检测到直接的相互作用，而当Lnc-leptin敲低时其互动减少。本研究将Lnc-leptin确定为Leptin的新调控因子。

图 Lnc-leptin和Lep间的染色质环在成熟脂肪细胞中Lnc-leptin敲减后减少

4

Cell Death & Differentiation：LncRNA CASC9通过与CREB结合蛋白相互作用上调LAMC2的表达促进食管鳞状细胞癌转移

影响因子：8.339   发表时间：2018.3.6  

食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）是食管癌的主要亚型。长链非编码RNAs（lncRNAs）被认为在癌症发展中起关键作用。近期研究表明，lncRNA CASC9在许多癌症类型中显示出失调，但发生这种情况的机制在很大程度上仍未知。

本研究发现CASC9在ESCC组织中显著上调，进一步分析揭示CASC9表达升高与ESCC预后和转移相关。CASC9敲低显著抑制体外ESCC迁移和侵袭以及裸鼠体内转移。芯片分析和机制实验表明，CASC9优先影响与ECM-整合素相互作用相关基因的表达，包括整合素通路上游诱导剂LAMC2。此外，LAMC2在ESCC中持续上调并促进ESCC转移。LAMC2过表达部分地损害了CASC9敲低引起的细胞迁移和侵袭能力的降低。CASC9和LAMC2的缺失减少了FAK，PI3K和Akt的磷酸化，其是整合素通路的下游效应子。由CASC9消耗引起的磷酸化减少被LAMC2过表达恢复，进一步证实CASC9通过LAMC2发挥促转移作用。机制上，RNA pull-down和RNA结合蛋白免疫沉淀（RIP）测定表明CASC9可以与核内的转录共激活剂CREB结合蛋白（CBP）结合。染色质免疫沉淀（ChIP）测定还显示CASC9增加LAMC2启动子中CBP和H3K27乙酰化的富集，从而上调LAMC2表达。

总之，本研究表明CASC9通过与CBP结合并修饰组蛋白乙酰化来上调LAMC2的表达，揭示CASC9在ESCC中的预后和亲转移作用，表明CASC9可作为预后和转移治疗靶标的生物标志物。

图 CASC9与CBP相互作用模型以及参与促进转移功能的信号传导途径

5

eLife : 核lncRNA转录的有效终止促进线粒体基因组维持

影响因子：7.725  发表时间：2018.3.5  

高等生物基因组中的大多数DNA不编码蛋白质。RNA聚合酶II（Pol II）将非编码DNA转录成长链非编码RNAs（lncRNAs），但lncRNA的生物学作用尚不清楚。

研究发现酵母中lncRNA CUT60的突变会导致生长不良。CUT60转录的缺失终止导致贯穿ATP16基因启动子的通读转录。通读转录将与Pol II延伸相关的染色质特征定位于ATP16启动子。该启动子的Pol II延伸的行为通过转录干涉（TI）机制抑制功能性ATP16表达。线粒体ATP合成酶复合物中Atp16p的功能在于促进线粒体DNA稳定性。TI通过低效终止CUT60阻断ATP16以此触发线粒体基因组损失。本研究结果通过突出终止核lncRNA转录作为稳定细胞器基因组的机制来扩大非编码DNA在真核生物中的功能和机制影响。

本研究除了揭示非编码DNA的新作用之外，这些发现还有助于开发一种新的方法来清除线粒体DNA中致病突变的酵母细胞。

图 CUT60通过转录干扰阻止ATP16的抑制作用

1.Tanmoy Mondal, Prasanna Kumar Juvvuna, et al. Sense-Antisense lncRNA Pair Encoded by Locus 6p22.3 Determines Neuroblastoma Susceptibility via the USP36-CHD7-SOX9 Regulatory Axis. Cancer Cell, 2018, 33, 417–43

2.Kuo-Wang Tsai, Yi-Hao Lo, et al. Linc00659, a long noncoding RNA, acts as novel oncogene in regulating cancer cell growth in colorectal cancer. Molecular Cancer (2018) 17:72.

3.Kinyui Alice Lo, Shiqi Huang, et al. Adipocyte long noncoding RNA transcriptome analysis of obese mice identified Lnc-leptin which regulates Leptin. Diabetes, 2018, doi:10.2337/db17-0526.

4.Yan Liang, Xuedan Chen, et al. LncRNA CASC9 promotes esophageal squamous cell carcinoma metastasis through upregulating LAMC2 expression by interacting with the CREB-binding protein. Cell Death & Differentiation (2018), doi.org/10.1038/s41418-018-0084-9

5.Dorine Jeanne Marie¨ tte du Mee, Maxim Ivanov, et al. Efficient termination of nuclear lncRNA transcription promotes mitochondrial genome maintenance. eLife,2018;7:e31989. DOI: https://doi.org/10.7554/eLife.31989

本周lncRNA相关报道就讲到这里了，下期见~

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