图 肠道菌群与人类疾病发生紧密相关
肠道微生物影响大脑功能在临床上早有实证，如口服抗生素可以逆转失代偿性肝病患者的脑病；精神疾病经常与胃肠疾病共存，如肠易激综合征(IBS)，这与肠道微生物群紊乱有关。基于动物的诸多研究也证实微生物与其他精神疾病以及免疫介导的神经系统疾病（如多发性硬化症）存在相互作用。这种肠道微生物与大脑的双向相互作用，即是大家常说的“微生物-肠-脑”（“Microbiota–Gut–Brain”，MGB）轴。
MGB轴是一个整合了肠道和大脑之间的神经、激素和免疫信号的通讯系统，并为肠道微生物及其代谢产物提供了一个进入大脑的潜在途径。这种通讯系统是双向的，使大脑能够影响胃肠功能（如运动、分泌和产生粘蛋白）以及免疫功能（包括调节粘膜免疫系统细胞产生细胞因子）。情绪因素（如压力或抑郁）会影响慢性胃肠疾病的自然病程，如炎症性肠病（其中最常见的是克罗恩病和溃疡性结肠炎）和IBS。压力已被证明会影响肠道上皮的完整性，改变肠道的运动、分泌物和粘蛋白产生，从而改变寄居细菌的栖息地，促进微生物成分或活性的变化。此外，应激诱导的儿茶酚胺（Catecholamines，CA）释放到肠道可能通过干扰细菌间信号传导以及细菌毒力基因的表达，从而影响微生物群落。
微生物也会影响大脑的神经、免疫、内分泌和代谢途径，以及这条轴上组成成员。细菌进入大脑和影响行为的可能机制，包括1）通过细菌产物经血流和后极区（Area Postrema）进入大脑，2）通过粘膜免疫细胞的细胞因子释放，3）通过肠道激素释放，如来自肠内分泌细胞的5-羟色胺（5‑hydroxytryptamine，5-HT），或4）通过传入神经通路，包括迷走神经（Vagus nerve）等（见下图）。以下选取部分作用途径来重点说明。
图 双向的微生物-肠-脑轴
胃肠道神经系统的调控由中枢神经系统（Central nervous system，CNS）、自主神经系统（Autonomic nervous system，ANS）和肠神经系统（Enteric nervous system，ENS）共同组成。ENS可以通过自身的肠神经（自主神经系统分支）和迷走传入神经将肠道所感觉的信息直接传入大脑。迷走神经途径是肠道微生物对CNS产生影响的主要途径。肠道通过迷走神经与大脑有直接的神经联系，肠道微生物群和迷走神经可以通过各种机制来影响大脑。大脑中的生化改变会导致肠道生理发生变化，“下丘脑-垂体-肾上腺”（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal，HPA）轴是发生这种情况的主要途径之一。HPA轴是神经内分泌系统重要组成部分，与生理及心理应激相关。在环境或心理压力刺激下，宿主HPA轴激活刺激机体释放多种激素共同影响多器官系统，使宿主适应环境。如通过HPA轴激活应激反应影响肠的通透性、运动性和粘液生成过程，从而改变肠道内环境影响肠道微生物群组成及活性。肠道微生物群也可通过影响HPA轴来影响认知及行为功能。肠道微生物可通过影响多种神经递质（Neurotransmitter）的释放来影响CNS导致行为和认知变化，包括去甲肾上腺素（Noradrenaline，NE）、5-HT、γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid，GABA）、脑源性神经营养因子（Brain derived neurotrophic factor，BDNF）、CA和多巴胺（Dopamine，DA）等。可通过肠嗜铬细胞和（或）肠神经向CNS传递信号。5-HT是实现MGB轴双向调节的关键神经递质，其既可调节胃肠道蠕动、分泌、血管扩张及营养吸收功能，又可对大脑情绪、认知等功能进行调节。GABA是CNS重要的抑制性神经递质，与情绪、记忆等密切相关，也可影响内脏敏感性。免疫系统包括适应性免疫和先天性免疫，是MGB轴的重要组成部分。肠道微生物一方面可以影响CNS组织中免疫细胞的成熟和功能，另一方面也会影响外周免疫细胞的活化，包括细胞免疫及体液免疫。肠道微生物可通过调节小胶质细胞和星形胶质细胞的发育和功能影响神经生理功能，包括神经发育，神经转运，CNS免疫激活和血脑屏障完整性。微生物也可调节外周免疫反应，并对大脑炎症、损伤和行为具有重要影响。CNS及外周免疫细胞通路被认为是微生物调节脑功能和行为的重要机制。微生物和肠粘膜细胞还可以调节免疫分子活化，如促炎因子IL-8、IL-1及抗炎因子IL-10、转化生长因子β（TGFβ）来影响CNS。微生物可以通过代谢产生化学物质与肠内外的受体结合来影响宿主的神经生理变化。短链脂肪酸（Short-chain fatty acids，SCFAs）由肠道微生物发酵膳食纤维所产生，主要包括醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐。研究发现SCFAs混合物可通过增加跨上皮电阻和降低细胞旁通透性来调节肠屏障功能。在动物模型中，SCFAs可以改善具有神经退行性疾病的动物的神经发育和认知功能。肠道菌群代谢产物也可进入血液循环作用于全身，但其对宿主的潜在效应目前尚待明确。然而，病原体相关分子模式和危险信号相关分子模式的激活在肠道菌群对CNS的刺激过程中也起重要作用，主要包括脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）和肽聚糖（Peptidoglycan，PG），可分别激活Toll样受体4（TLR4）和NOD1或NOD2。LPS还可携带肠道菌群发出的信号穿透黏膜间屏障，一方面可直接进入血液循环作用于CNS；另一方面可通过激活肠黏膜免疫系统产生相关细胞因子，通过激活外源性传入神经元到达臂旁核以影响CNS。下回研究肠道菌群与神经系统疾病的互作关系，你知道要从哪些角度来探讨吧。
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