Nature Milestones系列 | 微生物里有大文章！细菌孤独么?

「编者按」
Hi，欢迎回来。上一期我们为大家梳理了人类肠道微生物鉴定历史中的一些突破性技术进展。

本期 [人类微生物研究里程碑事件] 接着为大家奉上的是以下大事件：

• 1996年 革新的大事件（II）

• 1998年 「健康」人群微生物群体会变吗？

• 2003年 细菌孤独吗？

• 2004年 是谁调节了谁？（I）

• 2005年 训练你的「小伙伴」（I）

Milestone6: 1996年——革新大事件（II）

基于序列的人类相关微生物群体鉴定

Sequence-based identification ofhuman-associated microbiota

图片来源: Sean Prior /Alamy Stock Photo

人类微生物群体的研究历史上严重依赖于培养分离细菌菌落。然而，大部分微生物无法被培养，极大程度降低了人类相关微生物群落的多样性。Carl Woese、Norman Pace和他们的团队开发了基于核糖体小亚基RNA（16S rRNA）测序方法来评估环境微生物的多样性， 解决了无法纯化培养的大难题。二代测序的加入有效地控制了测序成本，成为微生物组多样性评估的通用办法。为了更好地捕获完整信息，宏基因组、宏转录组的发展也具有深远意义。

Milestone7: 1998年——「健康」人群微生物群体会变吗？

成人微生物群体的稳定性与个体差异

Stability and individuality ofadult microbiota

图片来源: Zdeněk Malý / Alamy Stock Photo

过去几十年的大量研究表明，微生物群体与疾病（如肠炎）之间存在密切联系。然而，想要了解这些微生物群体在人类疾病中作用的关键首先需要回答这个问题：什么是“正常”微生物群？

Willemde Vos及其同事通过温度梯度凝胶电泳（TGGE）显示16个成人粪便样本中都具有自身独特的微生物群落，并且表面的微生物组成至少在六个月中TGGE谱是稳定的。随着不同样本和研究的深入，发现不同的个体都具有独特且稳定的微生物群体。微生物群体稳定性也受到多种条件的影响，例如抗生素、饮食和免疫系统所引起的波动，且它们之间的联系并没有明确结论。但是回答个体间的微生物差异、微生物群稳态等问题终将为理解什么是“正常”夯实基础。

Milestone8: 2003年——细菌孤独吗？

其他微生物与宿主的关联研究

Beyond bacteria: studies of other host-associatedmicroorganisms

图片来源: P. Patenall /Springer Nature Limited

细菌是人类微生物群的主要成分。同时，病毒、真菌和古细菌也是微生态中重要的成员，对人类健康具有潜在影响。16S rRNA测序的发展有效绕过了培养分离单菌的难题（里程碑6），类似的方法适用于扩增真菌核糖体。但是，由于病毒必须依附于宿主且缺乏保守基因，因此分离和测序的挑战更大。

圣地亚哥州立大学海洋微生态生态学家Forest Rowher团队开发出一种快速、无偏见的随机鸟枪法测序，用于分析单一噬菌体基因组DNA，且起始DNA量需求极少。而后优化方法使用 linker-amplified方法扩增文库，在人类粪便样本中获得了首个未被培养的病毒。宏基因组学也因此具有更大的解析能力，促进了微生物间相互关联及功能研究，真菌和古菌与宿主的关系也越来越清晰。鉴定、表征描述及微生态中的互作研究，对人类理解「健康」越来越重要。

Milestone 9: 2004年——是谁调节了谁？（I）

微生物群体调节黏膜免疫

Regulationof mucosal immunity by the microbiota

图片来源: S. Bradbrook /Springer Nature Limited

长期以来，免疫系统和微生物之间的关系被视为对手而非联盟，这是由于早期开展的研究都是基于宿主使用免疫系统防御病原体这一背景下进行的。2004年，Seth Rakoff-Nahoum和Ruslan Medzhitov的研究表明免疫系统在正常情况下能够通过PRR感知共生体，而这种感知对于组织修复至关重要。

PRR是指在免疫细胞上的基因组编码模式识别受体，这些受体并不针对特定的病原体。那么，这一发现就为微生物的免疫反应开辟了一个新的视角，这回不是宿主与微生物的攻防战，而是作为一种共生的生理结盟。而如何从宿主防御到主动耐受共生，如何融入生理结果仍然是一个令人兴奋的探索方向。

Milestone10: 2005年——训练你的「小伙伴」(I)

「重点」饲养你的微生物群体

The importance of feeding yourmicrobiota

图片来源: P. Patenall / Springer Nature Limited

2005年，Jeffrey Gordon团队证明哺乳动物的饮食结构改变能够影响体内结肠微生物群的降解活性。研究发现，无纤维素饮食饲养的小鼠结肠粘液层的厚度减少了，导致小鼠肠道由病原体引起的对疾病的易感性。

在另一项研究中，由膳食纤维微链产生短链脂肪酸能够影响小鼠肺病相关的免疫反应。目前，已知的肠道微生物含有数千个参与碳水化合物分解代谢的基因，但是具体的来源尚不清楚。环境微生物与肠道细菌基因水平转移可能是导致遗传多样性的一个潜在因素。

关于饮食和微生物群对人类健康和疾病的影响还有很多内容需要了解。这些早期研究揭示了改变宿主饮食能够对肠道及其他器官中微生物的构成和行为产生动态影响，对疾病改善及治疗提供新的思路与方案。

「小编时刻」

当微生物的信息开始数字化，当你的「盟友」开始被正视。食物不再是仅仅喂饱了自己，同时也在训练你的「盟友」，而「他们」早已对你影响至深。正所谓万物相生相克，生生不息。

细菌，不孤独！

End

参考资料：

[1]Hall,J. A. et al. Commensal DNA limits regulatory T cell conversion and is a naturaladjuvant of intestinal immune responses. Immunity 29, 637–649 (2008).

[2]Human Microbiome Jumpstart Reference StrainsConsortium et al. A catalog of reference genomes from the human microbiome.Science 328, 994–999 (2010).

[3]Sonnenburg, E. D. et al. Diet-induced extinctionsin the gut microbiota compound over generations. Nature 529, 212–215 (2016).

[4]Lloyd-Price, J. et al. Strains, functions anddynamics in the expanded Human Microbiome Project. Nature 550, 61–66 (2017).

[5]Mehta, R. S. et al. Stability of the human faecalmicrobiome in a cohort of adult men. Nat. Microbiol. 3, 347–355 (2018).

[6]Shepherd, E. S. et al. An exclusive metabolic nicheenables strain engraftment in the gut microbiota. Nature 557, 434–438 (2018).

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