The Lancet Neurology：菌群-肠-脑轴与神经系统疾病 | 微生物专题

核心核心要点
① 肠道菌群和中枢神经系统之间的双向交流（菌群-肠-脑轴），参与脑功能调节、神经发育和衰老；② 菌群可通过产生神经活性代谢物（如神经递质）、短链脂肪酸等菌群产物、神经（肠神经、迷走神经等）、HPA轴、内分泌（肠激素）、免疫（免疫细胞和细胞因子）等途径，与大脑沟通；
③ 菌群-肠-脑轴紊乱可能是多发性硬化、自闭症、帕金森、阿尔茨海默病、中风和脑损伤、癫痫、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和亨廷顿舞蹈症等神经系统疾病的易感因素。

论文ID

原名：The gut microbiome in neurological disorders

译名：肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

期刊：Lancet Neurology

IF：28.775

发表时间：2019.11

通讯作者：John F Cryan

作者单位：科克大学

综述内容

1 微生物学-肠-脑轴

随着代谢组学技术的发展以及测序成本的降低，微生物菌群在神经学领域内的研究越来越受重视。在人体中，就基因而言，99%以上属于微生物，这一数量远高于体内细胞数量。从婴儿在分娩期间，肠道内微生物的定植就已经发生了。早期生活中包括分娩方式、母乳喂养在内的各种因素都可以影响微生物在肠道内的定植。而饮食在整个生命活动范围内，可能对微生物菌群的组成产生重大影响。越来越多的横断面研究调查了特定神经疾病患者与年龄匹配的健康个体之间微生物菌群组成的差异。但这些研究仅仅提供了时间层面的研究结果，日后仍需要进行纵向队列进行研究。实验模型对于在微生物层面推动肠道-脑轴的研究是必不可少的(图1)。在整个生命周期内了解肠道和大脑之间的各种交流途径，特别是在衰老和早期生活中是研究学者努力的重点，令人兴奋的是，目前部分潜在途径已有所研究成果。

图1 利用人类微生物群的潜在途径。

2 微生物菌群与神经发育

有关对微生物-肠道-脑轴在神经发育过程中的作用越来越受到人们的关注(图2)，但目前集中于婴儿的研究较少。在一项对89名婴儿进行的研究中，2岁时的认知功能与其1年前微生物群落组成显著相关。在39名婴儿队列研究中，微生物菌群的α多样性也与辅助运动区和顶下小叶之间的功能连通性相关。重要的是，这种功能的连通性也与2岁时的认知水平相关。在一项对无菌小鼠的研究中证实了微生物菌群在神经发育中所起到的作用。在这些模型中，基本的神经过程，如发育、髓鞘形成以及神经发生等与微生物菌群组成密切相关(图3)。无菌小鼠在推动这一领域向前发展过程中十分重要，但无菌小鼠属于一种免疫系统发育具有先天缺陷的且其很难在人类中找到相似类别的极端个体。

图2 微生物与大脑之间的通讯通路。

图3 动物模型中的微生物菌群、神经发育和神经免疫功能。

3 微生物菌群与老化

由于许多神经性疾病发生在老年人身上，因此肠道微生物菌群和大脑的老化之间的关系也受到了极大的关注。一项基于对178名65岁以上老人进行的研究表明，肠道微生物菌群的组成与健康、虚弱和免疫功能指数相关。这项研究表明，微生物菌群多样性越大，其结果越健康。其中，饮食的多样性与肠道微生物菌群的多样性相关，食用加工过的、清淡的食物(通常在疗养院)降低了人体微生物菌群多样性，而饮食中富含水果和蔬菜的个体者表现出更为丰富的肠道微生物多样性。因此，肠道微生物菌群多样性可以作为反映健康衰老的潜在标志。基于小鼠的研究表明，年龄相关的行为缺陷与微生物菌群的变化是一致的；而年龄相关的神经性炎症可以通过食用靶标微生物菌群的饮食干预来改善。此外，微生物菌群已被证明可以调节小胶质细胞的活化（一种在衰老和神经变性中起着关键的作用的细胞）。

4 微生物群与神经疾病

4.1 多发性硬化

微生物菌群与多发性硬化症(一种免疫介导的神经疾病)的发病机制密切相关。横断面研究在很大程度上表明，与18岁以下没有自身免疫性疾病的健康儿童相比，两年内发病的患有多发性硬化症的儿童其肠道表现出微生物分类学差异而非微生物菌群α多样性或β多样性的不同。从机理上讲，这些研究强调了分泌白介素IL 10的CD4T细胞在肠道微生物菌群免疫调节作用中的重要性。对无菌小鼠的早期研究也表明，无菌小鼠对实验性自身免疫性脑脊髓炎具有特别的抗性，这种抗性可以通过正常小鼠的粪便微生物菌群移植来逆转。此外，胃肠道中特定的革兰氏阳性分支杆菌的存在激活了Th17细胞，显著影响了自身免疫性脑脊髓炎的严重程度。

多发性硬化症是一种脱髓鞘疾病，来自无菌小鼠和抗生素临床前研究的数据共同表明，微生物菌群可以调节小鼠前额叶皮质中髓鞘的产生。血脑屏障完整性的丧失也是多发性硬化症的标志，一项无菌小鼠的研究表明了微生物菌群在调节血脑屏障中的重要性。此外，饮食中食用短链脂肪酸或产生短链脂肪酸的细菌，可以恢复血脑屏障完整性的丧失。越来越多的研究表明，微生物菌群是神经性炎症的关键调节因子，但微生物与神经性炎症之间的关系仍需进一步研究。

4.2 自闭症谱系障碍

虽然遗传是自闭症谱系障碍发病机制中的关键因素之一，但仍存在着很强的基因与环境之间的相互作用。自闭症谱系障碍患者中，其胃肠道共患病通常是重要且往往被忽视的特征。许多横断面研究表明，在自闭症谱系障碍中，微生物菌群组成发生了变化。然而，这些研究中大多数没有考虑到饮食变化，同时也不能监测疾病进展过程中。基于动物的研究将有助于从机制上理解微生物菌群如何在自闭症谱系障碍中发挥作用。将来自患有自闭症谱系障碍的捐赠者的肠道微生物菌群移植到无菌小鼠中可以发现，这些移植的微生物菌群的定殖足以诱导小鼠的自闭症行为。在人类相关研究以及动物模型的研究中发现，单一采用Bacteroides fragilis或是Lactobacillus reuteri给药，都可以恢复自闭症谱系障碍许多行为和胃肠变化。此外，一些对万古霉素敏感的肠道微生物群落的存在促进了促炎状态，这与自闭症谱系障碍有关。这些研究十分新颖性的，一旦这些研究被转化到人类范畴内，它们可能会为自闭症谱系障碍的管理提供基于微生物菌群的新颖的治疗策略。

4.3 帕金森病

15年前帕金森病病因被认为可能始于肠道。在帕金森综合征患者的粘膜以及粘膜下神经纤维和神经中枢中检测到了一种蛋白质聚合物α-synuclein（一种帕金森病脑内病理的标志）；目前一些临床前证据表明，肠道中的α-synuclein可以通过迷走神经运输到大脑。由于淀粉类蛋白质可以由细菌产生，并已被证明可增加大鼠体内的α-synuclein病理症状，因此肠道蛋白与认知健康之间的关系正受到越来越多的关注。迷走神经特别适合作为从肠道到大脑的信号管道，无论是通过小分子还是大分子的运输，如α-synuclein的朊病毒移位，或神经电信号。来自丹麦和瑞典的流行病学研究将迷走神经与帕金森病有效地联系起来，这些研究表明，迷走神经切断术可以很好的治疗帕金森病。

越来越多的研究表明帕金森病患者的微生物菌群组成发生了变化。但有关帕金森病本身是否存在特有的微生物特征尚未达成共识。在今后的研究中需要在机制方面进一步研究，以更好的了解微生物菌群变化在调节帕金森病的运动行为的作用。小鼠经粪便微生物菌群移植技术，与帕金森氏病患者的微生物菌群共同定植时，这些小鼠会出现运动障碍和神经炎症，这也是帕金森氏病的两个标志性症状。但当小鼠接受抗生素治疗时，这种行为症状有所改善。这些研究是否可转化到人体中尚不清楚，未来仍需进一步研究。

4.4 阿尔茨海默病

有关治疗阿尔茨海默病的药物在过去一段时间内并不令人兴奋，但肠道微生物在疾病中发挥作用的可能性引起了人们的关注。采用微生物源来治疗阿尔茨海默氏病并不是最近才提出的新理念。淀粉类蛋白可能作为大脑中的抗菌肽的概念一直是一个耐人寻味的概念，并得到了开创性的实验证据的支持。然而，证明阿尔茨海默氏病患者的神经炎症和神经退行性病变存在感染原因在逻辑上和伦理上对人类是具有挑战性的。正如在帕金森氏病中一样，肠道蛋白与认知健康之间的关系受到了越来越多的关注。然而，如何在帕金森病患者中进行验证仍需要进一步阐述。

研究发现，与健康人相比，与介导炎症相关的Escherichia和Shigella在阿尔茨海默病患者的粪便样本中有所增加。促炎性Escherichia和Shigella数量的增加以及抗炎性Escherichia数量的减少可能与认知障碍和脑淀粉样变患者的外周炎症状态有关，这表明微生物菌群的失调与全身性炎症之间存在紧密地联系，全身性炎症可能引发或加剧阿尔茨海默病患者脑神经的退化。但目前仍缺乏大队列的纵向研究，以评估微生物菌群参与阿尔茨海默病的进展及其与阿尔茨海默病的因果关系。

4.5 脑卒中与脑损伤

全身和外周危险因素可加剧对中风和脑损伤响应的局部病变，这其中也包括神经性炎症。因此，脑卒中或脑损伤与微生物菌群在易感性和预后缓和方面的关系逐渐受到研究学者的关注。例如，动脉粥样硬化和高血压（心血管疾病和中风的已知危险因素），与微生物菌群的丰富性和多样性有关。研究表明，与健康人群相比，脑卒中患者其肠道微生物菌群组成失调。肠道细菌代谢产物三甲胺N-氧化物与主要心血管不良事件、妊娠期糖尿病和阿尔茨海默病风险的增加相关，这一结果体现了通过调节肠道微生物菌群这一方式，可以在治疗方面取得治疗性进展的可能性。

在临床前模型中，脑缺血与微生物菌群组成的改变以及运动性和屏障通透性的功能性胃肠效应有关。此外，将粪便微生物群从中风模型移植到无菌小鼠，或从中风患者移植到抗生素治疗的小鼠，加剧了缺血诱导的脑损伤体积和相关的功能的缺陷。抗生素诱导的微生物菌群失调也导致促炎IL-17 γδ T细胞和IL-17相关趋化因子表达量的减少。

此外，人们对微生物菌群作为影响创伤性脑损伤后预后的一个因素也越来越感兴趣。在创伤性脑损伤后，其微生物菌群组成已经发生改变。有关开发富含益生菌或益生菌的饮食的项目已经启动，用以对抗一些与创伤性脑损伤相关的疾病，但仍需要更多的临床试验来了解这种干预措施的治疗潜力。

4.6 癫痫、肌萎缩侧索硬化症和Huntington病

与其他疾病相比，尽管在癫痫、肌萎缩侧索硬化症和Huntington病中涉及微生物菌群的研究更少，但目前也引起了相关研究人员对微生物菌群在这些疾病中调节生理和行为的潜力的关注。生酮饮食常被用于治疗癫痫，但有关癫痫和微生物菌群之间的关系很少有人关注。基于无菌小鼠的研究表明，与癫痫发生有关的关键脑区的突触变化中存在微生物菌群，生酮饮食已被证明可以改变患有癫痫的婴儿和动物的微生物菌群，其效果同样取决于微生物菌群。

肌萎缩侧索硬化症的小鼠模型在这种疾病的发病机制中涉及到肠道微生物菌群的改变。例如，与健康小鼠相比，这些模型中可以产丁酸的细菌的相对丰度较低，这与肠道通透性的改变有关。然而，在人类中进行的研究尚未发现微生物菌群与肌萎缩侧索硬化症之间的相关关系。

由于Huntington病常被视为一种遗传性疾病，因此有关该疾病患者微生物菌群变化的研究较少。然而，内在因素和外在环境因素可以调节Huntington病的发展。基于一项代谢组学研究表明，与对照组相比，在一组发病前患者和早期Huntington病患者的血清中发现了来自肠道微生物菌群代谢物的改变。然而，需要更多的研究来充分了解肠道微生物菌群及其代谢物在Huntington病行为表现的发病、进展和严重程度方面的作用。

结论与展望

大量研究验证了微生物菌群在大脑功能的正常发育和维持中的重要性。临床和动物研究中也有越来越多的证据表明微生物菌群与神经系统疾病有关。但目前的研究仍存在诸多问题，如受试者选择偏差，抽样不同等，因此，进一步了解参与神经系统疾病的微生物-肠道-脑轴背后的复杂过程，需要更好地控制和设计更好的研究。

目前，健康微生物群的定义是以微生物群为基础的医学中最大的难题之一，再加上微生物群组成的个体间差异，使得以微生物群为靶标的“一刀切”的方法具有挑战性。但这也为未来医学的研究提供了新的机会。需要更多的研究来充分了解微生物菌群对饮食或其他干预措施的响应。更好地描述微生物组成，除了16S rRNA测序之外，采用宏基因组和多基因组方法可以更好的描述微生物的组成。此外，对病毒体和噬菌体领域的研究同样应该受到重视，以充分认识微生物群在调节大脑功能方面的重要性。有关宿主遗传学和微生物群之间的串扰还有所欠缺，但其在解析神经疾病的生物学机制方面却非常重要。系统生物学方法将是整合这种多组数据的关键。更重要的是解释参与双向微生物-肠道-大脑通讯的分子机制，识别和理解产生的代谢物的作用及其与宿主的潜在相互作用。

参考文献

Cryan JF, O'Riordan KJ, Sandhu K, et al. The gut microbiome in neurological disorders. The Lancet. Neurology. 2020 Feb;19(2):179-194.

相关阅读