图说 | 免疫检查点抑制剂治疗MSI-H/MMR-D结直肠癌耐药机制研究

背景介绍：

错配修复（MMR）基因，如MLH-1、PMS-2、MSH-2和MSH-6，在DNA修复途径中起作用，错配修复基因功能缺陷（MMR-D）会导致错配修复蛋白的功能异常，DNA复制过程中随机产生的错误无法被正常修复，进而出现了微卫星不稳定性高（MSI-H）的现象。有研究表明，具有错配修复基因功能缺陷（MMR-D）/微卫星不稳定性高（MSI-H）表型的转移性结直肠癌（CRC）对免疫检查点抑制剂（ICIs）反应良好，并有显著的临床改善。但是，尽管ICIs治疗有着较高的应答率和持久的临床获益，但MSI-H或MMR-D的mCRC中仍有一部分患者表现出对免疫疗法的耐药性。所以，进一步探索其发生耐药性的具体机制而逆转耐药对于患者疗效的保证至关重要。在今天的图说中，我们将着重讨论MSI-H/MMR-D结直肠癌患者ICIs治疗出现耐药的相关潜在机制（原图如下）。

MSI-H/MMR-D转移性结直肠癌患者对免疫治疗的原发或继发性耐药耐药的确切机制尚不清楚，可能机制主要有以下几个方面，小编将从图左至右总共分为4个部分讲解。

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图a：MHCⅠ类分子

目前大都认为，在ICIs治疗过程中，想要成功获得抗肿瘤免疫应答的必要条件是重新激活并克隆、增殖肿瘤微环境中的抗原刺激过的T 细胞。抗原提呈细胞成功加工、呈递肿瘤相关抗原肽，并经MHC I/II分子途径将抗原肽/MHC-复合物呈递给CD8+T细胞。T细胞完全活化后，肿瘤特异性CD8+T细胞分化成效应T细胞，进行克隆、扩增，在肿瘤微环境中，通过释放细胞溶解效应分子（例如，颗粒酶A/B和穿孔素）杀伤肿瘤细胞。所以，MHCⅠ类分子在识别和表达外来抗原以及癌细胞产生的新抗原方面起着至关重要的作用。如图：在对MSI-H/MMR-D结直肠癌患者的多项研究发现，对ICIs治疗产生耐药的患者大都出现β2M（图中的B2M）的缺失，导致MHCⅠ类功能受损，无法进行抗原提呈，从而出现ICIs药物抵抗，出现耐药。由于微卫星的不稳定性，编码的微卫星中经常发生β2M突变，使得β2M功能的丧失几乎是MSI-H肿瘤所特有的。同时，MHCⅠ类分子的缺失除了在ICIs治疗耐药的MSI-H/MMR-D转移性大肠癌患者中发现，在肺癌、黑色素瘤病人也有着同样的发现。

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图b：WNT signalling

已知WNT/β-catenin 途径在肿瘤发生过程中介导多种生长信号，具有包括肿瘤干细胞更新在内的重要细胞功能。WNT/β-catenin信号可能在TME的免疫调节中也有重要作用。如图所示：活化的Wnt/β-catenin（图中B-cat）信号降低CD8+T细胞向肿瘤微环境浸润，导致抗PD-1和抗CTLA-4耐药性产生，同时增加的Wnt信号通过抑制干扰素-γ（图中IFN -γ）水平，效应免疫细胞出现负调节信号。因此WNT信号通路可能会损害免疫识别，导致免疫逃避。但是具体的潜在影响需要我们进一步深入的研究。

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图c:Janus kinases (JAK)

Janus激酶（JAK）也与免疫治疗耐药有关，这些蛋白是非受体酪氨酸激酶家族的成员，它们在肿瘤细胞中起促进生长的作用，同时通过多种机制调节免疫反应。  Norwegian和British关于MSI-H/MMR-D大肠癌患者的突变谱研究表明JAK1的纯合缺失可能与抗PD-1治疗的耐药性产生有关。在黑色素瘤中，也有研究发现，JAK1/2功能缺失或突变导致黑色素瘤患者抑制IFN-γ水平，进而导致PD-1治疗失败。最近，越来越多的研究深入研究其具体机制发现，与JAK1/2突变相比，JAK1/2双等位基因缺失可能是预测免疫治疗反应的更好的生物标记物。JAK信号转导下游因子（STAT1/2）是IFN-γ信号转导的重要介质，因此导致STAT蛋白功能丧失的突变也可能导致癌细胞IFN-γ信号受损，引起T细胞介导的抗肿瘤药物的耐药。

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图d：TGF-β

细胞因子TGF-β家族的成员能够介导复杂多样的细胞功能，包括细胞周期控制和血管生成。除了这些对癌细胞的直接作用外，研究表明TGF-β家族细胞因子也可能对免疫系统和抗肿瘤免疫有重要作用。如图所示：用TGF-β治疗可以通过上调Foxp3基因的表达诱导原始CD4+TH细胞转化为T regs细胞，同时也参与Foxp3+T regs细胞的免疫抑制功能，引起ICIs治疗耐药。也有证据表明，逆转癌症介导的免疫抑制或许也可以通过中和TGF-β来实现。然而，在ICIs治疗而出现耐药的MSIH/MMR-D患者中，TGF-β的具体作用机制仍然处于模糊阶段，需要我们进一步的深入研究。

总        结

ICIs治疗是转移性MSI-H/MMR-D CRC患者的一种高度有效的治疗选择。然而，其较低的响应率或者短期的响应之后进展为耐药的现象一直让科学家及临床医生们极为头疼，深刻了解耐药发生的机制，以求尽快达到临床逆转耐药的效果，是我们急需解决的问题。希望未来免疫疗法可以有更突破性的进展，不是仅仅只能让一小部分的患者获益，而是成为让大部分人收益，且比化疗副作用更小的一线广谱抗癌疗法。

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