图说 | m6A功能及其在肿瘤中的作用（1）

背景介绍：

     近几年关于mRNA的内部修饰（internal modification）的研究逐渐增多，包括N6甲基腺苷修饰（m6A）、N1甲基腺苷修饰（m1A）、甲基胞嘧啶修饰（m5C）、假尿苷修饰等。m6A作为mRNA中最常见的甲基化修饰，无论是mRNA还是lncRNA，都大量存在m6A修饰。关于m6A章节的图说我们将从”m6A的机制“、”m6A readers在RNA中的具体作用“、”m6A在癌症中作用“三部分来讲解，首先，小编将介绍”m6A的机制“。机制图如下：

    m6A能够加速mRNA前体的加工时间，加快mRNA在细胞中的转运速度和出核速度，其主要发生在RRACH序列（其中R = A或G，H = A，C，或U），m6A这种甲基化修饰被证明是可逆化的，由甲基化转移酶（writer）、去甲基化酶（eraser）和甲基化阅读蛋白（reader）共同参与发挥作用。根据上图将依次介绍每一个分类及其功能。

m6A writer（甲基化转移酶）

m6A writer主要作用就是催化mRNA上腺苷酸发生m6A修饰。这些蛋白并不是各自孤立的，而是会形成复合物（complex）共同行使催化功能。如图所示，包括：METTL3、METTL14、METTL16、RBM15、VIRMA、WTAP、ZC3H13等。

• METTL14与METTL3形成稳定的复合物，在底物识别中起关键作用；

• WTAP确保METTL3-METTL14异二聚体定位在核斑点上并促进催化活性；

• RNA结合基序15（RBM15）结合m6A复合物并将其募集到特殊的RNA部位；

• ZC3H13通过将WTAP桥接至mRNA结合因子Nito增强m6A；

• VIRMA通过募集MTC来调节区域选择性甲基化，在3'UTR和接近终止密码子中指导m6A；

• METTL16是新发现的writer，可催化U6-snRNA中的m6A修饰并参与RNA前期剪接。
  

m6A eraser（去甲基化酶）

m6A eraser主要作用是对已发生m6A修饰的碱基进行去甲基化修饰。如图所示，包括：FTO和ALKHB5等。

• FTO通过抑制剪接位点的SRSF2结合来控制mRNA剪接、通过增加促成脂肪的RUNX1T1-S同工型的相对表达来调节成脂，还通过降低细胞周期蛋白A2和细胞周期蛋白依赖性激酶2的m6A水平来阻断YTHDF2介导的mRNA降解，从而促进脂肪细胞周期进程和脂肪形成。

• ALKHB5介导的m6A去甲基化则主要是涉及到长3'-UTR mRNA的剪接和产生。
  

m6A reader（甲基化阅读蛋白）

m6A reader主要功能是识别发生m6A修饰的碱基，从而激活下游的调控通路如RNA加工，包括翻译，剪接，输出，降解和microRNA加工等。即发生m6A修饰的mRNA想要行使特定的生物学功能，则需要这种特定的RNA结合蛋白，也叫reader。如图所示，包括：EIF3、HNRNPA2B1、HNRNPC、IGF2BPs、YTHDC1、YTHDC2、YTHDF1、YTHDF2、YTHDF3。图中每一个reader所介导的主要作用已整理于如下表格：

EIF3	enhances mRNA translation（增强mRNA翻译）
HNRNPA2B1	mediates mRNA splicing and primary microRNA processing（调节mRNA剪接和主要microRNA加工）
HNRNPC	mediates mRNA splicing（调节mRNA剪接）
IGF2BPs	enhances mRNA stability and storage（增强mRNA的稳定性和储存能力）
YTHDC1	enhances the translation of target RNA and reduces the abundance of target RNA （增强靶RNA的翻译并降低靶RNA的丰度）
YTHDC2	enhances the translation of target RNA and reduces the abundance of target RNA （增强靶RNA的翻译并降低靶RNA的丰度）
YTHDF1	enhances mRNA translation（增强mRNA翻译）
YTHDF2	promotes mRNA degradation（促进mRNA降解）
YTHDF3	enhances translation and degradation by interacting with YTHDF1 and YTHDF2 （通过与YTHDF1和YTHDF2相互作用增强翻译和降解）

总结：

表观遗传学已成为科研时下热门话题，虽然对于m6A的研究越来越多，但是我们对此的了解还远远不够。下一次让我们一起来学习m6A readers在RNA中如何具体发挥它的作用吧。 

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