图说 | 免疫微环境与ICIs治疗EGFR突变NSCLC疗效的关系（2）

在上一期我们已经学习了其中一部分免疫治疗或联合靶向治疗的疗效相互矛盾的可能机制，本期我们将对此继续探索，并讨论如何提高EGFR突变NSCLC患者免疫治疗效果。

潜在机制

1. EGFR突变和主要组织相容性复合物(MHC)

Fig.2

1. MHC在肿瘤抗原呈递过程发挥重要作用。
   1）MHC I类分子肿瘤抗原可组成细胞激活的第一信号，激活CD8+ T细胞，发挥抗肿瘤免疫效应。
   2）MHC II类分子与肿瘤抗原肽结合后，提呈给CD4+ T细胞，激活特异性CD4+ T杀伤细胞和辅助细胞。

   3）前者可特异性地杀伤肿瘤细胞，后者可通过分泌细胞因子提高和杀伤细胞的杀伤效应，参与机体抗肿瘤的正反馈调节。

2. EGFR突变不仅通过IFNγ信号通路下调MHCI和MHCII的表达，也能通过抑制对MHCII类分子反式激活因子(classII transactivator, CIITA)的诱导，进一步抑制MHCI和MHCII的表达。

3. EGFR突变通过活化下游MEK/ERK信号通路进而抑制MHC-I表达。

2. EGFR突变和PD-L1表达

1. Ras/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT、NF-kB、GSK-3β等异常活化后可促进肿瘤细胞PD-L1表达。

2. 但EGFR突变与PD-L1表达调控存在争议
   1）体外实验及大中心研究均提示EGFR突变导致NSCLC中PD-L1表达异常升高。
   2）近来多项临床研究得出相反结论，如EGFR突变和PD-L1表达呈负相关或无显著相关性。

EGFR-TKIs与免疫检查点抑制剂的治疗策略

Fig.3

• A：T1：不推荐将PD-1抑制剂（Pembrolizumab）作为初治EGFR-TKIs且高表达PD-L1患者的一线治疗药物。

• A：T2：EGFR-TKIs不适合作为高表达PD-L1且未使用EGFR-TKI的一线治疗策略。

• B：EGFR-TKIs耐药的EGFR突变患者可选择VEGF/VEGFR抑制剂与ICIs的联合用药策略（atezolizumab+贝伐珠单抗+TC）。

• C：对于TME在EGFR-TKIs治疗期间的短暂的窗口期选择EGFR-TKIs与ICIs的联合治疗方案。此窗口期指上一期中提到的肿瘤免疫微环境在EGFR-TKIs治疗期间动态变化过程中存在的短暂的窗口期，即治疗的早期阶段。

• D：部分高表达PD-L1或EGFR罕见突变NSCLC患者，选择ICIs治疗策略（可能由于肿瘤异质性或EGFR突变克隆）。

结论

• 机制
  EGFR突变基因可能造成抑制性免疫微环境、低TMB、动态表达PD-L1等免疫特征，EGFR-TKI使用过程期间机体肿瘤免疫微环境发生动态变化。
• 治疗策略
  
  应用基因组诊断选择EGFR-TKI与ICIs治疗方案
• 研究前景
  如何筛选不同的联合治疗策略的适宜人群、寻找预测联合治疗方案疗效的生物标志物等。有望为EGFR突变NSCLC患者发现和鉴定免疫治疗的生物标志物和治疗带来新的希望。

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