图说 | 铁在铁死亡过程中的作用（1）

前言

铁死亡是近年来发现的一种调节细胞死亡的方式，可导致多种疾病，如组织缺血/再灌注损伤、急性肾功能衰竭和神经变性。铁依赖的脂质过氧化是铁死亡的一个标志，其可被关键的铁死亡调节因子谷胱甘肽过氧化物酶4(Gpx4)、自由基捕获型抗氧化剂、铁离子特异性抑制剂(ferrostatins和liproxstatins)以及铁螯合剂所抑制。虽然在研究铁死亡中独特的脂质过氧化的相关信号方面已经取得了很大的进展，但是对于铁在铁死亡过程中的机制仍然知之甚少。

我们将主要介绍本篇综述的三部分内容：

1. 铁死亡调节机制及其主要调节因子

2. 铁在细胞氧自由基生成和脂质过氧化中的作用

3. 磷脂酰基链重构途径是实现铁死亡的关键

铁死亡调节机制及其主要调节因子

System xc-转运体

1. 在氧化条件下，System xc-是唯一能够从胞外提供胱氨酸的转运体。
   在胞外氧化条件下，System xc-从细胞膜外吸收胱氨酸(Cys-Cys)/半胱氨酸(Cys)，并将谷氨酸交换到细胞膜外，这是铁死亡级联反应最上游的事件；而在还原条件下，半胱氨酸通过System ASC(具有丙氨酸、丝氨酸、半胱氨酸选择性)直接被吸收。
   胱氨酸进入细胞后被谷胱甘肽（GSH）或硫氧蛋白还原酶1(TXNRD1)还原为半胱氨酸。
   肿瘤蛋白p53(p53)抑制System xc-组成成分xCT的表达，而Nrf2/keap1(核因子e2相关因子/kelch样ECH相关蛋白1)通路促进xCT表达。

2. 细胞可以通过反硫酰化途径将甲硫氨酸转化为同型半胱氨酸、半胱氨酸，从而维持细胞内半胱氨酸水平。

3. γ-谷胺酰半胱氨酸合成酶(γ-GCS)和谷胱甘肽合成酶(GSS)催化半胱氨酸生成GSH。
   BSO（L-buthionine sulfoximine，丁硫氨酸-亚砜亚胺）可抑制γ-GCS。

4. 2个GSH分子作为电子供体，可在GPX4作用下将磷脂过氧化物(PL-OOH)还原为相应的醇，同时生成氧化谷胱甘肽(GSSG)；GSSG又可被谷胱甘肽还原酶（GSR）利用NADPH还原为GSH，形成循环。
   此过程可被RSL3、六甲蜜胺（Altretamine）抑制。

AA/AdA（arachidonic acid花生四烯酸/adrenic acid二十二碳四烯酸）

1. PL-OOH的积累是铁死亡的一个标志，而铁死亡的发生与转化成磷脂的AA/AdA的量密切相关。

2. 因此，可通过影响以下分子途径来影响细胞膜对磷脂过氧化的敏感性：

1. 摄取AA/Ada
   1）脂肪酸转位酶（FAT）
   2）脂肪酸转运蛋白（FATP）
   3）胞外游离扩散的AA/Ada

2. 激活AA/Ada
   酰基辅酶a合成酶长链家族成员4（ACSL4）

3. 酯化AA/Ada
   溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3 (Lpcat3)

高浓度的饱和脂肪酸(saturated FA's)抑制了线粒体外膜和相关膜的磷脂中sn-2位置多不饱和脂肪酸（Polyunsaturated fatty acids，PUFAs）的富集。

LIP（labile iron pool，不稳定铁池)

1. 氧化还原活性Fe2+（LIP)的量是通过Fenton Chemistry形成PL-OOH的一个关键因素。LIP受细胞内铁稳态调节。
   Fenton Chemistry：游离的Fe2+催化H2O2生成•OH和氢氧根，这一反应以19世纪化学家亨利·j·h·芬顿命名。

2. 转铁蛋白（transferrin）通过转铁蛋白受体1（transferrin receptor 1)介导的铁摄取，且铁自噬(ferritinophagy)释放铁增加LIP，同时减少储铁蛋白（ferritin）。
   

3. 二/三氧化脑磷脂(OO(O)-AA/AdA-PE)为铁死亡的早期标志。

   生成OO(O)-AA/AdA-PE的2种途径：

1. 磷脂过氧化(PL peroxidation)——铁催化酶(Alox15)

2. 磷脂自氧化(PL autoxidation)——非酶过程(可能是Fenton反应)

如果不通过GPX4作用还原成相应的醇解除过氧化毒性，则OO(O)-AA/AdA-PE会积累和传播脂质过氧化作用到其他磷脂，最终导致膜完整性被破坏和铁死亡。

多种药物抑制剂已被证明可诱导铁死亡，如细胞外高浓度的谷氨酸Glu或小分子抑制剂包括Erastin、柳氮磺胺吡啶、索拉非尼。抑制铁死亡的化合物包括a-toc（a-tocopherol，维生素E）、艾地苯醌idebenone、Fer-1、Lip1和去铁胺(deferoxamine，DFO)。

本期我们了解了铁死亡的调节机制，铁死亡的发生是由于铁依赖性的细胞膜脂质过氧化，下一期我们将继续探讨铁在铁死亡过程中的作用。

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