图说 | m6A功能及其在肿瘤中的作用（2）

引言：

在上一节"m6A的机制“中我们已经基本了解，m6A主要有甲基化转移酶、去甲基化酶和甲基化阅读蛋白共同参与发挥作用，其中甲基化阅读蛋白（也称“reader”）是发生m6A修饰的mRNA想要行使特定的生物学功能需要的特定的RNA结合蛋白。今天我们将进一步讲解m6A readers具体怎样发挥RNA的功能。（原图如下）

我们的介绍将分为以下A、B、C三部分讲解：

图A部分：

m6A几乎参与RNA代谢的所有步骤，包括mRNA翻译，降解，剪接，出口和折叠。在甲基化转移酶、去甲基化酶和甲基化阅读蛋白的共同作用催化完成，其中甲基化阅读蛋白（Readers）中的具有YTH结构域的蛋白包括YTHDC1-2和YTHDF1-3；YTHDC1-2的作用部位主要在细胞核内，有助于RNA剪接和输出。而其他Readers，如：HNRNPA2B1则与YTHDC1蛋白不同，HNRNPA2B1与m6A修饰的碱基不能直接结合，HNRNPA2B1（（异质核核糖核蛋白）除了激活miRNA初级体（pri-miRNA）下游通路外还与miRNA前体（pre-miRNA）加工有关。

图B部分：

Readers识别并结合m6A位点，在YTH域家族中，主要由YT521-B homology（YTH）发挥识别作用，YTHDF1通过与起始因子(如：EIF4G2，图中两个EIF4G的复合体)相互作用，增强mRNA翻译和蛋白质合成。YTHDF2通过YTHDF2的N端区域和CNOT1亚基的SH结构域之间的直接结合来募集CCR4-NOT腺苷酸酶复合物，从而引发含有m6A的mRNA的腺苷酸化和衰变。同时，m6A通过充当“自我”的标志物来抑制环状RNA（circRNA）免疫。未修饰的circRNA与激活的模式识别受体RIG-1和K63多聚泛素形成复合物，导致MAVS丝化，IRF3二聚化和干扰素产生。YTHDF2通过结合m6A修饰的circRNA抑制circRNA免疫，导致“自身circRNA”被忽略并导致RIG-I激活失败。如图所示：YTHDF3分别经由与YTHDF1相互作用增强RNA翻译，并通过与YTHDF2 关联促进RNA降解。IGF2BP通过在正常条件下通过与mRNA稳定剂（如ELAVL1和MATR3）的结合来提高靶标mRNA的稳定性，并通过在应激条件下转位至应激颗粒来促进靶标mRNA的储存来增强靶标mRNA的表达，IGF2BP1通过优先关联靶标mRNA 3'UTR中miRNA结合位点的上游，然后拮抗miRNA受损的基因表达来促进肿瘤细胞恶性表型。同时，IGF2BP1可以抑制microRNA介导的SRF（血清反应因子，可控制癌基因如FOXK1和PDLIM7的表达）表达降解。

图C部分：

EIF3通过与5'-cap相互作用，对于专门的翻译起始是必不可少的，这有助于在EIF3特异的mRNA上翻译起始复合物的组装。EIF3在结直肠癌中高表达，并有助于mTOR信号传导。EIF3敲低促进自噬。YTHDC2是一种RNA诱导的ATPase，具有3'至5'RNA解旋酶活性，与“writers”和“eraser”结合，提高靶RNA的翻译效率，但降低了它们的丰度。

总结：

   在基本了解m6A的机制和其在RNA生物过程中的作用后，大家是不是非常期待m6A在癌症中到底扮演这什么角色，发挥着什么样的作用呢，下次图说我们将详细解答“m6A目前发现的在癌症中的作用”。敬请期待吧。

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