细菌为什么能定植在肿瘤中？| 微生物专题

如前所述，肿瘤组织中存在细菌，并且不同的肿瘤类型存在的细菌种类也各有不同。那么这些细菌是如何定植到肿瘤组织中？定植下来的细菌又在肿瘤内发挥着怎样的作用？

肿瘤容易受到细菌定植，是因为肿瘤具备以下一些特有的表型所致^[1]（图1）。

其一、伴随肿瘤生长的血管生成是一个不完美的过程，导致血管系统出现紊乱或出现“漏洞”，这可能会让血液中循环细菌进入肿瘤组织中。

其二、肿瘤是人体的免疫特免区。这个特征意味着细菌可以在肿瘤内增殖，而它们出现在身体其他部位则会被宿主免疫系统清除。

其三、许多实体肿瘤区域处于缺氧状态，与健康的周围组织相比，这里较低的氧气水平提供了一个适合兼性和厌氧细菌增殖的环境。

其四、肿瘤内的坏死区营养很丰富，又会促进细菌增殖。

图1 肿瘤为细菌提供独特又宜居的环境

根据已有的研究，定植在肿瘤内的内源性细菌可以对肿瘤发挥三方面的作用。

1对宿主免疫应答的影响

目前有关定植在肿瘤内的细菌对宿主免疫应答影响的报道还不多，主要是对胰腺癌进行了一些研究。近期一项胰腺癌微生物组研究得出结论，不管是小鼠还是人，胰腺癌组织中的微生物菌群都比正常胰腺明显丰富。清除微生物群可以防止侵袭前和侵袭性胰腺导管腺癌(PDA)，而从患PDA的宿主中移植细菌会逆转这种保护。PDA微生物群是通过差异激活单核细胞Toll样受体，产生一种耐受性免疫程序。细菌清除可以通过上调PD-1的表达来实现靶向免疫检查点的免疫治疗疗效^[2]（查看>>瘤内微生物是如何促进胰腺癌发生？）。其他研究已经在PDA存活率增加的患者的肿瘤内发现了不同的微生物图谱，表明细菌可能与长期生存有关^[3]。

2药物的生物转化

众所周知，细菌具有借助内源性酶转化有机化学物的能力。通过对小鼠结肠癌模型的研究，发现细菌可以将化疗药物吉西他滨代谢成它的非活性形式。吉西他滨耐药性是由瘤内丙型变形菌纲诱导，会因抗生素处理而消除。吉西他滨通常用于治疗PDA，推测肿瘤内细菌可能与其耐药性有关。在检测的113例人PDA中，86例(76%)呈细菌阳性，主要为丙型变形菌纲^[4]。这可能会促进更有针对性的化疗方法的开发，使用抗生素选择性地清除那些已知的有抑制治疗作用的细菌，而在治疗之前将增强疗效的细菌引入到微环境中，则可以提高治疗效果。

3细菌作为治疗剂

考虑到细菌具有在肿瘤组织中选择性生长的独特能力，通过注射工程菌可以在肿瘤内产生药物进行治疗^[5-7]。利用合成生物学方法，细菌也可以被改造成能“感知”它们周围的环境，进一步提高它们的治疗或诊断能力^[8,9]。通过分析肿瘤的微生物群，可能会发现细菌选择性地在肿瘤中定植，或者从身体的其他部位到肿瘤有显著的梯度增加。这类细菌的发现将减少对特异性基因工程菌的需求，因为它们将在全身给药后自然定植于肿瘤。然而，这样的做法要成为现实，仍然面临着相当大的挑战。

如您对“肿瘤组织微生物组”研究感兴趣，欢迎咨询与交流。

参考文献

1.Walker SP, Tangney M, Claesson MJ. Sequence-Based Characterization of Intratumoral Bacteria-A Guide to Best Practice. Front Oncol. 2020 Feb 21;10:179. doi: 10.3389/fonc.2020.00179. PMID: 32154174; PMCID: PMC7046755.

2.Pushalkar S, Hundeyin M, Daley D, et al. The Pancreatic Cancer Microbiome Promotes Oncogenesis by Induction of Innate and Adaptive Immune Suppression. Cancer Discov, 2018, 8: 403-416.

3.Riquelme E, Zhang Y, Zhang L, Montiel M, Zoltan M, Dong W, et al. Tumor microbiome diversity and composition influence pancreatic cancer outcomes. Cell. (2019) 178:795–806.e712.

4.Geller LT, et al. Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine. Science. 2017 Sep 15;357(6356):1156-1160.

5.Van Pijkeren JP, Morrissey D, Monk IR, Cronin M, Rajendran S, O’sullivan GC, et al. A novel Listeria monocytogenes-based DNA delivery system for cancer gene therapy. Hum Gene Ther. (2010) 21:405–16.

6.Cronin M, Le Boeuf F, Murphy C, Roy DG, Falls T, Bell JC, et al. Bacterial-mediated knockdown of tumor resistance to an oncolytic virus enhances therapy. Mol Ther. (2014) 22:1188–97.

7.Zheng JH, Nguyen VH, Jiang SN, Park SH, Tan W, Hong SH, et al. Two-step enhanced cancer immunotherapy with engineered Salmonella typhimurium secreting heterologous flagellin. Sci Transl Med. (2017) 9:eaak9537.

8.Swofford CA, Van Dessel N, Forbes NS. Quorum-sensing Salmonella selectively trigger protein expression within tumors. Proc Natl Acad Sci USA. (2015) 112:3457–62.

9.Din MO, Danino T, Prindle A, Skalak M, Selimkhanov J, Allen K, et al. Synchronized cycles of bacterial lysis for in vivo delivery. Nature. (2016) 536:81–5.

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