肿瘤CD8+T细胞功能障碍--驱动因素、调控、标志物、修复 | 免疫学专题

CAR-T和免疫检查点阻断（ICB）疗法在临床的使用，需要对肿瘤中浸润的T细胞的功能状态有更精准的了解，比如CD8+T细胞是否功能正常，还是处于早期功能障碍（early dysfunctional state），亦或已经是功能障碍晚期（Late dysfunctional state）。CD8+T细胞功能障碍是免疫细胞治疗和免疫检查点治疗的阻碍因素。

转录因子调控T细胞功能障碍

CD8+T细胞功能障碍在时间轴上可以分为前功能障碍（Predysfunctional state），早期功能障碍（（early dysfunctional state ），晚期功能障碍（Late dysfunctional state）。

CD8+T细胞功能障碍受各种转录因子紧密调控，包括EOMES（eomesodermin homologue）、T-BET（T- box expressed in T cells；由TBX21编码）、BLIMP1（B lymphocyte- induced maturation protein 1、由PRDM1编码）、MAF、TOX、TCF1（cell- specific transcription factor 1、又称TCF7；由TCF7编码）。

在小鼠研究中，这些转录因子的表达水平是相互依赖的，例如，EOMES缺失导致TCF1水平的上调和TOX的下调。同样，TOX表达与Prdm1表达呈正相关，而MAF与Prdm1呈负相关。这表明功能失调是由一个复杂的监管网络控制的。

瘤内CD8+T细胞功能障碍及标志物

瘤内CD8+T细胞状态及标志物

在非小细胞肺癌(NSCLC)、肝癌、肝细胞癌、结直肠癌、基底细胞癌和黑色素瘤中描述的naive- like cells与中枢记忆样细胞有很强的相似性（如CCR7，TCF7高表达，弱细胞毒性）。

低细胞毒性，表达抑制分子，相对的低克隆性，是NSCLC，肝癌，黑色素瘤等CD8+T前功能障碍（predysfunctional）状态的特征。

在三阴性乳腺癌中描述的组织常驻记忆T细胞(TRM细胞)和NSCLC中的HAVCR2TRM细胞与所有其他研究中描述的功能障碍状态一致。

在一些肿瘤发现了前细胞功能障碍和细胞毒性共存的状态。

前功能障碍细胞状态主要由肿瘤特异性因素驱动，如肿瘤抗原识别和/或肿瘤特异性环境因素(肿瘤微环境因素驱动的分化)驱动。

细胞毒性状态分化过程并不是严格的肿瘤特异性(肿瘤微环境无关的分化)。

细胞毒性效应T细胞被与前功能障碍的T细胞可能来自于不同的群体，但需要进一步研究以澄清细胞毒性效应细胞是否确实源于不同的细胞池，或者在某些情况下是否与前功能失调轴相连（如虚线双头箭头所示）。轨迹和T细胞受体(TCR)共享分析表明，前功能障碍和功能障碍的细胞形成了细胞状态的连续体，而不是区分良好的两个种群。

CD8+T细胞功能障碍的驱动因素

• 非最优启动（ suboptimal priming）

• 持续的TCR刺激驱动

• 抑制性环境（如IL-10，TGF-β，缺氧）

T细胞启动被描述为发生在淋巴结，但也可能发生在肿瘤部位(三级淋巴结构(TLS))。

PD-1抗体修复CD8+T细胞功能不全

PD-1治疗

1. 增强前功能障碍和早期功能障碍细胞增殖
   

2. 逆转并增强前功能障碍和早期功能障碍细胞效应功能

3. 增强晚期功能障碍细胞的效应功能
   

4. 通过克隆替换产生新的细胞状态
   

肿瘤反应性T细胞的特征

• 激活marker上调，如4-1BB，GITR等
  

• 高表达免疫检查点，增强对PD-1/PD-L1抗体的响应
  

• 增殖能力增强
  

• 产生CXCL13，趋化B细胞，有助于在肿瘤局部形成三级淋巴组织
  

喵评：瘤内CD8+T细胞功能障碍，由非最优启动，肿瘤抗原持续刺激，以及抑制性的微环境等因素驱动。PD-1等治疗，可以逆转功能不全CD8+T细胞，恢复功能稳态。

主要参考文献

1. Sade- Feldman, M. et al. Defining T cell states associated with response to checkpoint immunotherapy in melanoma. Cell 175, 998–1013.e20 (2018).

2. Gide, T. N. et al. Distinct immune cell populations define response to anti- PD-1 monotherapy and anti-PD-1/anti- CTLA-4 combined therapy. Cancer Cell 35, 238–255.e6 (2019）

3. Anne M. van der Leun et al，CD8+ T cell states in human cancer: insights from single- cell analysis，Nat Rev Cancer. 2020 Apr;20(4):218-232

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