系统性红斑狼疮患者与健康个体中存在不同的血浆微生物| 血液微生物组

论文标题：A distinct plasma microbiome but not gut microbiome in patients with systemic lupus erythematosus compared to healthy individuals刊登日期：2022年06月发表杂志：JOURNAL OF RHEUMATOLOGY影响因子：5.346技术手段：16S rDNA测序（一）研究背景

系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是全身性炎症和产生针对自身抗原的自身抗体，导致进行性器官损伤。SLE患者血浆微生物群组成不同，患者的肠通透性增加导致血浆微生物总易位水平增加，细菌产物进入体循环会导致全身炎症。在正常、健康的情况下，肠上皮细胞在黏液层、分泌lgA和防御素等保护因子的作用下形成保护性屏障，在某些屏障受损的疾病状态下血浆微生物易位增加导致疾病的发展。生物失调和循环微生物群在自然免疫和SLE发展中的作用正被广泛研究，但微生物易位的来源尚未被揭示。
（二）研究设计

实验分组：对照组（9名健康对照配对的血浆和粪便样本）；SLE组（11名患者配对的血浆和粪便样本）；1、DNA提取（扩增16S rRNA可变区）①从血浆和空白对照（无菌水）中提取微生物DNA；②从粪便中提取微生物DNA；
图1 实验设计流程
（三）研究发现

1. 与肠道菌群相比，血浆具有独特的微生物群落特征和更高的物种异质性

图2 血浆微生物群与肠道微生物群不同为探究循环微生物群的潜在来源，作者检测了肠道微生物群和血浆微生物群的α多样性和β多样性，Simpson多样性和Shannon-Wiener指数（图2A）分析显示，血浆微生物组与肠道微生物组（P < 0.0001）的多样性显著增加。对照组和SLE患者组的肠道微生物群相似，但与健康对照组相比患者血浆中的物种多样性显著降低（图2A）。此外，对照组和SLE患者的血浆微生物组的β多样性略有差异（P = 0.06），而对照组和SLE患者的肠道微生物组的β多样性相似（P=0.90）（图1B）。血浆中的主要微生物群与粪便中的不同，各类群的细菌相对丰度存在显著差异。在门水平上，血浆变形菌门（Proteobacteria）微生物组比肠道微生物组更丰富，肠道菌群中厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteriodetes）含量显著高于血浆（图1C-1D）。在患者组和对照组中，Firmicutes和Bacteriodetes在肠道富集比值分别为4.58和6.39，Firmicutes和Bacteriodetes的血浆富集比值分别为25.87和11.0。
2. 患者和对照组之间的微生物组组成
图3 T1D患儿的异常粪便代谢模式SLE患者和对照组之间的肠道微生物和血浆微生物丰度趋于相似，但也有不同（图3A-D）。调整FDR（数据分析阈值）后，SLE患者的肠道微生物组在嗜血杆菌（Dialister）和固氮螺旋菌(Azospirillum)中的富集程度明显降低，而在疣状菌门(Verrucomicrobia phylum)和链球菌属(Streptococcus genus)中的富集程度明显高于对照组（图3A-2B）。SLE患者的血浆微生物群仅在芽单胞菌门（Gemmatimonadetes phylum）中显著富集（图3C）。肠杆菌（Enterobacteriaceae）和 大肠杆菌（Escherichia）是人类肠道中普遍存在的微生物，然而在本研究中发现这些菌在肠道中少于1%，而血浆中存在更高的丰度（图3B-D）。

在健康状态下肠道微生物群主要由Firmicutes和Bacteriodetes组成，但SLE患者中Firmicutes和Bacteriodetes的比例下降且不同患者中下降比例相似，而血浆中没有下降（图3A-C）。乳酸菌（Lactobacillus spp.）已被证明在SLE患者的肠道中富集，而肠道内瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）的丰度与疾病活动呈负相关；在本研究中Lactobacillus spp.和Ruminococcus gnavus在SLE患者的血浆和肠道中均未被富集，但是Ruminococcus gnavus的丰度是显著高于对照组。作者推测血浆和粪便菌群差异可能由于疾病状态下肠道通透性短暂或病理增加导致循环微生物组变化的原因；但基于已有研究作者推测其他重要来源可能是口腔微生物易位和皮肤部位，当与人类微生物组项目数据库进行比较发现，血液微生物组与皮肤和口腔微生物群最相似。
（四）研究小结

在该研究中，作者直接检测了SLE患者和健康对照粪便和血浆的微生物组组成，发现两个研究组的血浆和粪便中Firmicutes、Proteobacteria、Bacteriodetes中相对丰度存在较大差异。肠道通透性的短暂或病理增加是导致循环微生物组的原因，但该研究结果可能提示了细菌易位的另一个来源：一个可能的来源是口腔微生物群，另一个可能的来源是皮肤。与肠道微生物相比，血浆微生物组具有独特的群落和更大的异质性，表明主要的循环微生物组可能来自胃肠道以外的部位(如口腔或皮肤)。与对照组相比，患者血浆α多样性的降低而肠道α多样性的没有降低表明SLE患者血浆微生物组的改变对系统性免疫紊乱和狼疮疾病的发病机制至关重要。该研究将疾病相关的血浆微生物群和系统性免疫紊乱与SLE和其他疾病联系起来的研究开辟了新的方向，通过将血浆微生物组与其他部位(如口咽、皮肤、阴道灌洗液)的微生物组进行比较，以确定血浆微生物易位的主要来源。相关阅读于君组是如何讨论肿瘤内微生物异质性及与突变的关系 | 肿瘤微生物组
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