微生物组新知：72分综述解析菌群与人体健康
论文标题：Microbiome and Human Health: Current Understanding, Engineering, and Enabling Technologies
刊登日期：2022年11月
发表杂志：Chemical Reviews
影响因子：72.087
研究机构：新加坡国立大学
人体微生物组是在人类体内不同解剖位置的动态微生物群落的集合组成，微生物群与宿主的共同进化导致这些群落在促进人类健康方面发挥着深远的作用，对人类微生物群的干扰可引起或急剧疾病的发生。本文综述了目前对人类健康和疾病发展之间的关系，重点在消化、呼吸、泌尿、生殖系统和皮肤中发现的微生物群。
人体不同部位微生物区系及其与健康/疾病的关系
1.1消化系统
人类口腔是具有最多功能微生物群部位之一，包括细菌、真菌和病毒等。口腔中有两个微生物聚集的区域(牙齿的硬表面以及口腔黏膜的软组织)。口腔的主要菌属有链球菌（Streptococcus）、颗粒链菌属（Granulicatella）、孪生球菌属（Gemella）、放线菌属（Actinomyces）、棒状杆菌属（Corynebacterium）、罗马菌属（Rothia）、细孔菌属（Veillonella）、梭杆菌属（Fusobacterium）、普雷沃氏菌属（Prevotella）、卟啉单胞菌属（Porphyromonas）、嗜碳细胞菌属（Capnocytophaga）、奈瑟菌属（Neisseria）、嗜血杆菌属（Haemophilus）、葡萄球菌属（Staphylococcus）等；在口腔中也发现有与疾病相关的病毒，如腮腺炎、狂犬病和人乳头瘤病毒等。
图1 人体微生物组组成和功能影响人类健康
口腔微生物组的组成在为人类健康提供免疫力方面起着至关重要的作用。例如，微生物组的硝酸盐代谢将硝酸盐转化为亚硝酸盐，亚硝酸盐随后转化为一氧化氮，具有抗菌作用，对血管健康至关重要。一些口腔微生物，如唾液链球菌菌株K12（Streptococcus salivarius strain K12），通过创造一个不利的环境来阻止致病菌的定植，会产生一种细菌素，抑制与牙周炎疾病相关的革兰氏阴性细菌的生长，从而有助于宿主的防御。
最常见的口腔疾病是龋齿，俗称蛀牙，引起龋齿的细菌有变形链球菌（Streptococcus mutans）、链球菌（Streptococcus）和嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）。其他种类，如细孔菌（Veillonella）、Bifidobacterium、丙酸杆菌（Propionibacterium）、放线菌（Actinomyces）等也被发现与龋齿有关。当口腔中的产酸细菌与食物中的可发酵碳水化合物相互作用时会出现龋齿。如果没有足够的口腔卫生，某些微生物会产生致病特性，导致牙龈炎。当这种情况持续存在时，通过慢性细菌感染时，牙龈下菌斑的积累会使微生物群从健康状态重新排列为患病状态，并对支撑结缔组织和将牙齿固定在颌骨上的骨骼造成损害。
口腔微生物组已被认为是全身健康的重要参与者，口腔微生物组的破坏可能导致几种慢性疾病，如心内膜炎、骨质疏松症和类风湿关节炎。口腔健康还被发现在肥胖、糖尿病、癌症、和精神障碍等非传染性疾病发展中发挥作用。因此，口腔微生物组可能被用于评估某些疾病的风险至关重要。
胃部所具有的环境对菌群生长不友好，之前被认为是一个无菌器官。这些不友好因素包括其酸性环境、胆汁酸回流、粘液层厚度以及口腔中存在的乳酸菌将食物转化为亚硝酸盐，然后转化为抗微生物的一氧化氮。在正常情况下，胃粘膜中最具代表性的门是变形菌门(Proteobacteria)、厚壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidetes)、放线菌门(Actinobacteria)和梭杆菌门(Fusobacteria)。胃液有不同于胃粘膜的多种微生物群落，胃液中的主要门是厚壁菌门（Firmicutes）、Actinobacteria和拟杆菌门（Bacteroidetes），而胃粘膜中的主要门是Proteobacteria和Firmicutes。此外，在口腔和十二指肠中发现的细菌，如细孔菌（Veillonella）、乳酸菌（Lactobacillus）和梭状芽孢杆菌（Clostridium）可以短暂地在胃中定植。
图2 胃部中菌群变化影响疾病进展
幽门螺旋杆菌（H. pylori）是幽门螺旋杆菌感染患者胃中的主要细菌。大多数H. pylori可以调节胃环境，从而改变常驻微生物的栖息地，胃微生物群落的改变会增加患胃癌的风险。根除H. pylori可以增加胃里的微生物多样性，尽管H. pylori和胃中共生细菌之间的相互作用还不完全清楚，但发现它对健康胃微生物组的直接影响可能会为调节胃微生物组以防止严重疾病发展提供线索。
肠道是微生物定植最密集和最多样化的器官，细菌与宿主细胞的比例为1:1。绝大多数共生细菌存在于结肠中，而在胃和小肠中发现的细菌数量较少。肠道中存在的主要细菌门是Firmicutes和Bacteroidetes，占肠道菌群的90%。肠道环境中存在的其他门有Actinobacteria、Proteobacteria、Fusobacteria和疣菌门（Verrucomicrobia）。值得注意的是，在Firmicutes下发现了200个不同的属，包括芽孢杆菌（Bacillus）、Lactobacillus、肠球菌（Enterococcus）、Clostridium和瘤胃球菌（Ruminococcus）。
图3 肠道菌群组成
肠道菌群的组成在生命的三个阶段发生变化：从出生到断奶；从断奶到获得正常饮食；最后，在老年时期。兼性厌氧菌是出生时第一个在肠道定植的细菌，这些细菌创造厌氧条件，促进兼性厌氧菌的生长；自然出生的婴儿在出生时通过母亲阴道和粪便的微生物群进行接种，而剖腹产出生的婴儿最初暴露在皮肤微生物群和环境中的微生物群中。在第3天，自然分娩的婴儿比剖腹产出生的婴儿拥有更多的Bifidobacterium种类和丰度。此外，观察到断奶前纯母乳喂养的婴儿通常比配方奶喂养的婴儿具有更稳定和更少多样性的细菌群落，Bifidobacterium的比例更高。在食用固体食物后，它们的肠道微生物群多样化增加，特别是Firmicutes的丰度增加。母乳喂养和配方奶喂养的婴儿的微生物群在18个月左右变得难以区分，三岁时他们的微生物群就和成年人的相似。在老年人中，微生物群的多样性下降，Bifidobacterium的数量减少，Enterobacteriaceae的数量增加。同样，Bacteroidetes的丰度增加，而Firmicutes的丰度在老年人中降低(>65岁)。
肠道细菌对调节胃肠道消化至关重要。共生菌在处理营养物质和代谢产物如短链脂肪酸(SCFAs)、胆汁酸、氨基酸等方面起着关键作用。主要是通过其中一些细菌促进宿主能量收集和代谢效率，还发挥着重要的免疫功能对抗致病菌，并通过维持肠上皮的完整性来防止细菌入侵。虽然微生物群的组成不同，但菌群在代谢中起着关键作用，菌群的代谢输出也取决于底物对微生物的可用性以及当饮食等外部因素影响肠道微生物组的时候。微生物合成的代谢物可能介导代谢、免疫和神经内分泌系统之间的串扰，从而控制宿主的健康。
除了调节消化外，显性非致病性肠道微生物占据特定的生态位，抑制致病性定植和生长。然而，当肠道微生物群的平衡受到干扰时，肠道的通透性就会增加，渗透性的变化允许机会性病原体入侵并定植，改变肠道环境，这可能会导致失调代谢物的产生。肠道通透性的增加也允许微生物衍生品的进入，如代谢物、毒力因子和其他腔内成分，破坏肠道微生物组的正常功能，并导致异常的免疫炎症反应，如炎症、过敏和由分子拟态和失调的T细胞反应介导的自身免疫性疾病。条件致病菌的来源来自微生物组的驻留位点，当肠道微生物组的健康非疾病状态受到干扰，导致定植抵抗致病成员失败时，就会发生这种情况。艰难梭菌可破坏细胞骨架和结肠上皮屏障的完整性，诱导异常炎症反应和细胞死亡。艰难梭菌（Clostridium difficile）感染引起相关症状包括腹泻、假膜性结肠炎、败血症和死亡，在健康的非疾病状态下，主要的肠道微生物群通过防止Clostridium difficile的过度生长来保护宿主，因为与Salmonella等其他病原体相比，艰难梭菌通常与抗生素相关的腹泻有关。
另一种常被研究的肠道微生物相关疾病是炎症性肠病（IBD），它是一组特发性、慢性和复发性胃肠道炎症，有两种常见形式：溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。在CD中，炎症发生在整个胃肠道的任何位置，而在UC中，炎症仅限于大肠。这两种情况都与反复发烧、腹泻和腹痛有关，表明肠道的生态失调可能有助于IBD的发病机制。当Faecalibacterium的丰度减少（产生丁酸盐的细菌），丁酸盐是结肠子的主要能量底物，表明Faecalibacterium的减少可能通过减少抗炎细胞因子而加剧局部炎症。
除了IBD，与肠道菌群失调相关的其他肠道疾病包括肠易激综合征（IBS）、乳糜泻和结直肠癌(CRC)。在IBS患者中，一些Firmicutes和Proteobacteria的丰度增加，这些发现揭示了肠易激综合征患者中与上皮屏障功能相关的微生物的缺失有关。生活在肠道中的其他微生物是病毒和噬菌体，它们构成了肠道微生物群的绝大多数病毒成分。在肠道微生物组中也发现了占优势的古菌种，如斯塔塔马甲烷菌(Methanosphaera stadtmanae)和史密斯甲烷短杆菌(Methanobrevibacter smithii)。对肠道的纵向研究表明，一个人体内特定种类的微生物群非常稳定，可以持续一年或更长时间。人类肠道微生物群的特定群落在整个生命周期中受到个体间和个体内变异的影响，包括肠道的解剖区域、分娩方式、喂奶方法、断奶期、年龄、饮食和抗生素治疗。肠道环境在生理、食糜流速、底物有效性、宿主分泌物、pH值和氧张力方面在不同解剖区域之间有所不同。
1.2.呼吸系统（鼻，气道和肺)
鼻腔是人体与外界环境的重要界面。在吸入过程中，气道暴露在包括微生物、污染物、空气过敏原等在内的环境中。鼻腔中存在着各种潜在的致病和无害细菌，这种多样性可能是由于温度和湿度等局部因素造成的；在呼吸道中的位置也可能有助于鼻腔微生物群的多样性。例如，与中间鼻道和蝶筛窦相比，前鼻孔的微生物群落多样性水平下降。前鼻孔内衬角化鳞状上皮和皮脂腺产生皮脂影响细菌多样性。健康成人前鼻孔的微生物组被观察到以三个门为主：Actinobacteria、Firmicutes和Proteobacteria。前鼻孔进一步分为四个不同的属，分别为Staphylococcus、Propionibacterium、棒状杆菌（Corynebacterium）或莫拉克斯氏菌（Moraxella）；中鼻道含有大量的Staphylococcus aureus、表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）和痤疮丙酸杆菌（Propionibacterium acnes）；疾病状态下的鼻腔微生物群尚未得到很好的表征，有必要进行进一步的研究。到目前为止，Staphylococcus aureus已被确定为一种可能在慢性鼻窦炎（CRS）的发展中发挥作用的细菌物种。Staphylococcus aureus在鼻腔和鼻窦的定殖可能与CRS中鼻息肉的存在或疾病的严重程度有关。在患有鼻息肉的CRS参与者中，与没有息肉的参与者相比，观察到Staphylococcus aureus的丰度增加。
长期以来呼吸道一直被认为是无菌的，这主要是因为很难从呼吸道中培养细菌。然而，来自环境的微生物可能首先进入上道（咽和喉），然后通过口腔或鼻腔进入下道（气管）。因此，与下呼吸道相比上呼吸道的细菌更丰富。鉴于目前样本收集的容易程度，未来的呼吸道微生物组研究可能会进一步探索，以获得健康个体中一致的微生物组。然而，与轻度哮喘患者相比，健康个体的Proteobacteria丰度较低；另有研究表明，咽喉被肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）、流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）等感染的无症状新生儿在生命早期反复喘息和哮喘的风险增加。这些细菌一直与哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）的加重有关。
人们普遍认为肺通常是无菌的，在呼吸过程中肺部不断暴露在各种各样的环境微生物中。在过去时间里不相容的培养条件导致呼吸道标本中没有细菌，这支持了健康肺部没有细菌的误解，获取临床样本所涉及的侵入性程序也导致了肺部微生物组系统调查的延迟。虽然研究细菌群落最常用的方法是通过16S rRNA基因扩增子的高通量测序，但当低生物量的细菌无法掩盖任何潜在的污染物时，这种技术会受到巨大的挑战。
在每一种肺部疾病中，与健康对照相比肺部微生物组的组成都发生了改变，下表列出了近期慢性、急性和其他类型肺部疾病中微生物群的研究进展。在某些疾病状态下，气道壁渗透性增加和粘液产生为通常稀疏的肺环境引入了营养供应，黏液增加了肺部温度，降低了氧张力，有利于疾病相关微生物的生长。在免疫原性增强的情况下，气道和肺泡暴露于病原体相关的分子模式和微生物代谢产物中，从而引发进一步的炎症，进一步改变气道状况。肺泡内儿茶酚胺和炎症因子的产生促进了铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）、Staphylococcus aureus和Burkholderia cepacia复合体，而炎症细胞的招募和激活可以杀死和清除不同具有物种特异性的细菌。
表1 慢性、急性等肺部疾病中肺部微生物群的关键研究进展
1.3. 皮肤
皮肤是人体最大、暴露最多的器官，尽管与环境有很多短暂的相互作用，皮肤微生物群的组成仍然惊人地稳定。皮肤微生物群的多样性和相对丰度因个体和皮肤部位的生理而异。微生物群落可分为三大类：油性、湿润和干性。在某些情况下，脚可以从这三大类中单独分类，因为它具有独特的微生物特征，并且经常与地面接触，构成了不稳定的微生物区系，这些特征为皮肤容纳大量共生细菌、真菌、病毒、古生菌和螨虫创造了许多可能性。它们以不同的组成和密度存在于不同的皮肤部位，这些微生物一起被定义为皮肤微生物组。微生物的组成和丰度取决于皮肤部位的生理状况。对于健康的成年人来说，富含皮脂的部位主要由亲脂性丙酸杆菌（Cutibacterium）物种主导，而Staphylococcus和Corynebacterium等细菌则生长在腋窝、肘部和脚等潮湿的地方。与细菌相反，真菌群落不受皮肤生理机能的影响。因此，在身体核心和手臂部位的主要真菌是马拉色菌属（Malassezia），而脚的皮肤则由Malassezia、曲霉菌属（Aspergillus）、隐球菌属（Cryptococcus）、红球菌属（Rhodotorula）等多种菌种组成。在皮肤部位，细菌比真菌更丰富；然而，与细菌相比，真菌的参考基因组更少，这可能在一定程度上导致了丰度的差异。与细菌和真菌不同，真核病毒的定殖不依赖于解剖部位。目前，关于皮肤病毒体与宿主和噬菌体相互作用的研究有限，将受益于未来的研究。另外有研究揭示了真核病毒可能导致一种罕见但具有侵略性的皮肤癌；相比之下，在皮脂丰富的部位发现的细菌和真菌群落是最稳定的，而在足部部位发现的细菌和真菌群落是最不稳定的，这种不稳定性可能是由于真菌在环境中的短暂存在或真核DNA病毒随着时间的推移变化最大。
与营养丰富的肠道环境相比，皮肤的营养物质相对较少，其可用资源包括汗液、皮脂和角质层。营养不良的物种如Malassezia和Corynebacterium利用皮脂和角质层中的脂质，因为它们不能产生自己的脂质来发挥某些功能。因此，这可能是Malassezia在成人皮肤真菌群落中占主导地位的原因之一。
与年龄与肠道微生物组的关系相似，皮肤微生物组也受到年龄的显著影响。在青春期，荷尔蒙水平的增加刺激皮脂腺产生额外的皮脂，导致青春期后个体的皮肤有利于亲脂微生物的生长，如Cutibacterium和Corynebacterium等；另一方面，青春期前儿童有更高丰度的Firmicutes、Bacteroidetes和Proteobacteria以及更多样化的真菌群落。年龄与皮肤微生物群之间的联系在不同年龄发展某些疾病的倾向有关；在青春期前儿童中，与Staphylococcus相关的特应性皮炎病例减少，而与儿童相比，Malassezia相关的花斑癣在成人中更为突出。
为了防止病原体的定植，皮肤上的常驻微生物成员相互作用。然而，在某些情况下，原本有益的细菌可能会表现出与菌群变化相关的致病性称为生态失调。痤疮是健康成年人皮肤中最丰富的微生物，与青少年中常见的寻常痤疮有关。尽管痤疮存在于几乎所有成年人中，但只有少数人有痤疮问题，这表明基因表达谱在功能水平上有所不同，皮肤生理（如皮脂产生水平及其分泌率）与临床症状的严重程度相关。
图4 人体不同微生物组成变化
1.4. 泌尿系统
膀胱传统上被认为是无菌的，因为在膀胱中发现的任何细菌都被认为是致病的。然而，随着人体中存在非致病性微生物的发现，由于取样和DNA测序技术的进步，已经在泌尿道中发现了共生微生物，尿液中微生物群的丰度和多样性比肠道低106 ~ 107倍。尿生物群的检测仍然受到所使用的取样方法的限制，例如，一些膀胱粘膜相关细菌在尿液样本中无法检测到，必须采用侵入性方法进行检测。另外男性和女性的泌尿系统是相似的，发现的大多数细菌都属于Firmicutes，在泌尿生物群系中发现的其他门有Actinobacteria、Bacteroidetes和Proteobacteria；另一方面，与男性相比，女性Lactobacillus的丰度更高，尽管Lactobacillus通常被认为是一种益生菌，但有些种类与某些疾病有关。干酪乳杆菌（Lactobacillus gasseri）与紧急尿失禁（UUI）有关。此外，Lactobacillus丰度的降低促进了引起疾病的泌尿病原体的定植；与女性相比，男性泌尿生物群系的报道明显较少，而且样本量小可能阻碍了对两个人群泌尿生物群系差异的识别。
与男性不同，女性生殖器官的开口和泌尿道之间的距离彼此更近。因此，阴道可能是泌尿道微生物群落的主要来源。阴道和尿液样本中都存在一种共同的泌尿生殖系统微生物群；然而，也观察到了一些差异，在泌尿系中发现了Tepidimonas和黄杆菌（Flavobacterium），但它们不存在于阴道微生物组中。
尿路感染（UTI）是人类最常见的细菌感染之一，由于女性解剖结构经常发生在女性上，尿路感染通常与Escherichia coli有关，但在肠道菌群中发现了其他共生菌群，如Enterococcus和Staphylococcus epidermidis，这些属的肠道丰度的增加似乎与尿路感染的患病率较高有关；然而，在UTI患者和健康个体中发现的分离物之间存在一些运动基因差异，Escherichia coli与Enterococcus分离时致病性更强。阴道微生物群也可能影响宿主对UTI的易感性。例如，复发性UTI的女性，如果她们的阴道微生物群被益生菌（尤其是Crispatus）影响而产生耐药性；此外，由厌氧细菌过度生长引起的细菌性阴道病的妇女比微生物群主要由Crispatus组成的妇女更容易患尿路感染。
表2 不同身体部位的优势菌群及其与疾病的关系
总结
微生物组研究强调了人类微生物生态系统在促进健康和各种致病过程中的重要性。以上描述了居住在人体不同部位的庞大而多样的微生物群(表1)如何与人类健康具有高度共同进化的关系，表明微生物组是疾病管理的潜在目标。
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