冠心病合理用药指南—冠心病合并肺栓塞的管理
当患者存在冠心病合并肺栓塞时，首先应根据患者的病情轻重，分清主次矛盾，权衡抗栓治疗获益和出血风险，进行个体化治疗。
初始抗凝治疗在急性肺栓塞患者的治疗中非常关键，可以减少死亡及再发血栓栓塞事件。初始抗凝包括静脉注射UFH，皮下注射LMWH 或磺达肝癸钠。在疑诊肺栓塞患者中即应开始抗凝治疗，以降低死亡率。如静脉注射UFH，需按体重调整给药方案，首次负荷剂量80 U/kg静脉注射，继之以18 U/（kg•h）持续泵入。需监测APTT 以调整肝素剂量，使APTT 维持在正常对照的1.5 ～ 2.5 倍（表17）。在静脉注射UFH 4 ～ 6小时后监测APTT，每次剂量调整后3 小时复查，达到目标治疗剂量后每日复查。严重肾功能不全患者（肌酐清除率＜ 30 ml/min）首选的初始抗凝方案为静脉注射UFH，因为UFH不经肾脏清除，对于有高出血风险的患者，其抗凝作用可迅速被抑制。其他急性肺栓塞患者，皮下注射LMWH 可替代UFH，根据体重调整剂量，无需监测凝血指标。表18 列举了目前已批准用于治疗急性肺栓塞的几种LMWH。
由于UFH 或LMWH 有导致肝素诱导的血小板减少症（HIT）的风险，因此治疗期间需监测血小板计数。选择性Ⅹ a 因子抑制剂磺达肝癸钠可作为LMWH 的替代药物。由于磺达肝癸钠的半衰期长达15 ～ 20 个小时，可以每天给药1 次。由于接受磺达肝癸钠治疗的患者未发现HIT，因此不需要监测血小板计数。磺达肝癸钠禁用于严重肾功能不全且肌酐清除率＜ 20 ml/min 的患者。
对于已确诊的肺栓塞及高度或中度怀疑肺栓塞的患者，应立即应用UFH、LMWH 或磺达肝癸钠进行初始抗凝治疗。其中，LMWH 不可用于血流动力学不稳定的高危肺栓塞患者。其他患者除存在高出血风险及严重肾功能不全外，皮下注射LMWH 或磺达肝癸钠优于静脉注射UFH，应考虑用于初始抗凝治疗。
出现休克或低血压的高危肺栓塞患者有很高的院内死亡风险，尤其在入院最初几小时。因此对于高危患者，强调尽早明确诊断，然后进行再灌注治疗，首选溶栓治疗，除非有溶栓的绝对禁忌证。溶栓治疗可以更快地恢复肺血流灌注，早期解除肺血管阻塞使肺动脉压力和阻力快速下降，同时可以改善右心室功能。对于血压正常的非高危肺栓塞患者，短期预后一般较好，所以不推荐常规溶栓治疗，临床仍以抗凝治疗为基本原则，如无严重肾功能不全，首选治疗是皮下注射LWMH 或磺达肝癸钠（表20、21）。
应用链激酶或尿激酶溶栓治疗时应停用UFH，但如应用rt-PA 则可以继续使用UFH。溶栓治疗开始时，应用LMWH 或磺达肝癸钠的患者，应在停止注射LMWH（每日2 次）12 小时后，或停止注射LMWH 或磺达肝癸钠（每日1 次）24 小时后再使用UFH。考虑溶栓治疗的出血风险及其可能终止或逆转肝素抗凝效果，溶栓治疗结束后继续使用UFH 数小时，再改用LMWH 或磺达肝癸钠似乎更为合理。为减少出血风险，应避免联用阿司匹林。
肺栓塞患者长期抗凝治疗的目的是预防致死性和非致死性静脉血栓栓塞复发。UFH、LMWH 或磺达肝癸钠抗凝治疗应持续5 天以上。在注射抗凝治疗后通常序贯为口服VKA。VKA 应尽早使用，最好于初始抗凝治疗当天开始应用，当INR 持续2 天以上维持在2.0 ～ 3.0 时，应停止使用非口服抗凝药物。2014 ESC 急性肺栓塞指南指出：如果使用华法林，起始剂量为5 mg。对于年轻（＜ 60 岁）患者或门诊患者，华法林起始剂量推荐为10 mg，而对于老年及住院患者，起始剂量通常为5 mg，随后的治疗剂量应加以调整，使INR 的靶目标值稳定在2.0 ～ 3.0。虽然美国、欧洲等指南均推荐华法林治疗的起始剂量为5 ～ 10 mg/d，但由于种族和体重差异，我国人群达到INR 目标值所需的华法林剂量可能低于欧美国家，因此在应用华法林治疗时应由较低剂量（如1.5 ～ 3.0 mg/d）开始。起始剂量治疗INR 不达标时，可按照1.0 ～ 1.5 mg/d 的幅度逐渐递增并连续监测INR，直至达到目标值。特殊人群（如老年人、体质虚弱、营养不良、心力衰竭、肝脏疾病、近期曾进行手术治疗或正在服用可增强华法林作用的药物患者）应由更低剂量（如＜ 1.5mg/d）开始用药。在应用华法林治疗过程中，应定期监测INR 并据此调整华法林剂量，将INR 控制在2.0 ～ 3.0。若INR 未达到上述范围，可能会因抗凝作用不足而不能有效预防血栓栓塞事件。老年患者应与一般成年人采取相同的INR 目标值（2.0 ～ 3.0）。INR 的监测频度应视患者具体情况而定。应用华法林治疗初期，至少应每3 ～ 5 日检测1 次INR。当INR 达到目标值、华法林剂量相对固定后，每4 周检测1 次INR 即可。如患者在接受华法林治疗过程中应用了可能影响华法林作用的药物或发生其他疾病，则应增加监测频率，并视情况对华法林剂量作出调整。增强华法林抗凝作用的常用药物主要包括：抗血小板药物、非甾体消炎药、奎尼丁、水合氯醛、氯霉素、丙咪嗪、西咪替丁等。一些广谱抗生素可因减少维生素K 的合成而增强华法林的作用。减弱华法林抗凝作用的常用药物包括苯巴比妥、苯妥英钠、维生素K、雌激素、制酸剂、缓泻剂、利福平、氯噻酮、螺内酯等；部分中药（如丹参、人参、当归、银杏等）可对华法林的抗凝作用产生明显影响，故同时接受中药治疗时亦应加强监测；部分食物（如葡萄柚、芒果、大蒜、生姜、洋葱、海带、花菜、甘蓝、胡萝卜等）也可增强或减弱华法林的抗凝作用，在用药过程中也需予以注意。
2014版ESC 急性肺栓塞指南首次就NOAC 在急性肺栓塞中的应用作了全面推荐。所有4 种NOAC（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班）均可替代华法林用于初始抗凝治疗（Ⅰ，B）。其中利伐沙班和阿哌沙班可以作为单药治疗（利伐沙班：15mg，每日2 次，3 周后改为20 mg，每日1 次；阿哌沙班：10 mg，每日2 次，7 日后改为5 mg，每日2 次）；达比加群和依度沙班必须在急性期胃肠外抗凝后才予以应用（达比加群：150 mg，每日2次，＞ 80 岁患者：110 mg，每日2 次）。指南同时强调这4 种NOAC 均不能用于严重肾损害的患者（Ⅲ，A）。
2014 版ESC 急性肺栓塞指南对急性肺栓塞长期抗凝治疗的时程未作修订。由一过性或可逆性诱发因素（服用雌激素、妊娠、临时制动、创伤和手术）导致的肺栓塞患者推荐抗凝疗程为3 个月（Ⅰ，B）。对于无明显诱发因素的首次肺栓塞患者（特发性静脉血栓）建议抗凝治疗至少3 个月（Ⅰ，A），3 个月后评估出血和获益风险再决定是否长期抗凝治疗，对于无出血风险且方便进行抗凝监测的患者建议长期抗凝治疗（Ⅱ a，B）。对于再次发生的无诱发因素的肺栓塞患者建议长期抗凝治疗（Ⅰ，B）。在长期抗凝治疗药物选择方面，大部分患者应用VKA，而肿瘤患者应用LMWH 较VKA 更加安全有效。本指南同时推荐了3 种NOAC（利伐沙班：20 mg，每日1 次；阿哌沙班：2.5 mg，每日2 次；达比加群：150 mg，每日2 次，＞ 80 岁患者：110mg，每日2 次）可以替代华法林用于长期抗凝治疗（Ⅱ a，B）。依度沙班由于在长期抗凝方面尚未进行临床试验，因此目前尚不推荐用于长期抗凝治疗。此外，新版指南提高了阿司匹林在急性肺栓塞二级预防中的地位，对于不能耐受或拒绝服用任何口服抗凝药物的患者，可以考虑口服阿司匹林（100mg/d）进行预防，阿司匹林可以降低30% ～ 35%静脉血栓栓塞的复发率（Ⅱ b，B）。
ACS 分为ST 段抬高ACS 和NSTE-ACS。ST 段抬高ACS 合并急性肺栓塞时静脉溶栓治疗可以尽早溶解冠状动脉和肺动脉内血栓，恢复冠状动脉和肺动脉血流灌注，对两种疾病均有益处，因此如无特殊情况，应避免首选急诊PCI。对于NSTE-ACS 合并急性肺栓塞，如急性肺栓塞属于高危患者仍应首选药物溶栓治疗，再序贯抗凝和兼顾抗血小板治疗；如属于中、低危急性肺栓塞患者，建议口服抗凝药物如VKA（INR2.0 ～ 2.5）或其他3 种NOAC（利伐沙班20 mg，每日1 次；阿哌沙班：2.5 mg，每日2 次；达比加群：150 mg， 每日2 次， ＞ 80 岁患者：110 mg，每日2 次）＋阿司匹林（100 mg/d）＋氯吡格雷（75 mg/d）三联抗凝治疗3 个月，然后VKA（INR2.0 ～ 2.5）或其他3 种NOAC ＋氯吡格雷（75 mg/d）或阿司匹林（100 mg/d）双联治疗至12 个月。酌情加用PPI。初始还需要联用LMWH，因此需特别警惕出血的发生。
除非需要紧急支架置入，否则均应优先按指南处理急性肺栓塞，并联用阿司匹林，尽可能完成肺栓塞的抗栓治疗3 个月后再行PCI 和支架置入。如冠心病病情不允许，PCI术中则应尽可能置入BMS，避免选用DES，或DES 仅限于长病变、小血管病变、糖尿病患者等复杂情况，以缩短VKA 或其他3 种NOAC ＋阿司匹林（100 mg/d）＋氯吡格雷（75 mg/d）三联抗栓治疗时程，减少出血。PCI 过程中，建议使用新型直接凝血酶抑制剂比伐卢定替代UFH 或肝素联用GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受体拮抗剂进行抗凝治疗，以减少出血。研究表明，PCI 后三联（阿司匹林、氯吡格雷、VKA）抗栓治疗出血事件的发生率在30 天为2.6% ～ 4.6%，12 个月增加至7.4% ～ 10.3%。所以，短期使用三联疗法风险- 效益比可以接受，其出血风险较低。
BMS 术后建议VKA（INR 2.0 ～ 2.5）或其他3 种NOAC ＋阿司匹林（100 mg/d）＋氯吡格雷（75mg/d）三联治疗4 周，出血风险高者治疗2 ～ 4 周，并建议加用PPI 预防消化道出血。后续治疗需综合考虑肺栓塞患者的抗凝治疗时程，根据引起静脉血栓形成的危险因素和复发风险以及出血风险的不同而不同。
抗凝治疗期间可能引起大出血的危险因素包括：①老年人，尤其是年龄＞ 75 岁者；②既往有胃肠道出血史；③既往有卒中史、CKD 或慢性肝脏病；④伴抗血小板治疗；⑤抗凝治疗检测指标欠佳。
综合考虑上述因素后：①对于存在短期可消除的危险因素的首次发作肺栓塞患者，通常建议抗凝治疗至少维持3 个月，而肺栓塞危险因素长期存在的患者需要长期抗凝治疗；如果抗凝治疗3 个月，短期（4 周）使用三联疗法后，可以选择华法林或其他3 种NOAC 抗凝治疗2 个月，换用阿司匹林终身抗血小板治疗；②对于首次发生的不明原因的肺栓塞，抗凝治疗应至少维持3 个月，如患者肺栓塞复发风险高，而出血风险小，且愿意接受长期抗凝治疗，建议无限期抗凝治疗，并定期评估患者获益、复发和出血风险；如抗凝治疗3 个月，短期（4 周）使用三联疗法后，可以选择华法林或其他3种NOAC 抗凝治疗2 个月，此后服用阿司匹林终身抗血小板治疗；③对于复发的肺栓塞患者推荐无限期抗凝治疗。所以，短期（4 周）使用三联疗法后，以VKA（INR 2.0 ～ 3.0）或其他3 种NOAC单药终身抗凝。雷帕霉素DES 术后建议上述三联抗凝至少3 个月、紫杉醇DES 至少6 个月，VKA（INR 2.0 ～ 2.5）或其他3 种NOAC ＋氯吡格雷（75mg/d）或阿司匹林（100 mg/d）双联抗栓至支架术后12 个月，此后VKA（INR 2.0 ～ 3.0）或其他3种NOAC 单药终身抗凝。VKA 抗凝治疗的任何阶段均需密切监测INR 及出血倾向。
以上内容摘自：《冠心病合理用药指南》第7部分——冠心病特殊合并症的用药治疗原则-冠心病合肺栓塞
来源：国家卫生计生委合理用药专家委员会,中国药师协会.冠心病合理用药指南.《中国医学前沿杂志（电子版）》.2016,8(6):19-107.
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